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药物警戒快讯

                    2015424

                4期(总第144期)

 

内容提要

WHO提示利格列汀的心力衰竭信号

加拿大提示富马酸二甲酯的进展性多灶性脑白质病风险

美国更新戒烟药伐尼克兰的安全信息

欧盟建议限制可待因用于治疗儿童咳嗽和感冒

欧盟提出控制双膦酸盐药物导致下颌骨坏死的风险最小化措施

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理总局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn

 

 WHO提示利格列汀的心力衰竭信号

利格列汀是一种酶二肽基肽酶-4DPP4)的可逆性选择性抑制剂,DPP负责肠降血糖素GLP-1的代谢灭活,因此会扩展GLP-1的半衰期。GLP-1通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌并抑制高血糖素释放,发挥血糖控制作用。心力衰竭可能是由心脏结构异常或功能异常导致。症状包括呼吸困难、锻炼不耐受以及水钠潴留,通常表现为水肿。任何心脏结构异常、机械功能或电活动异常,或其它器官和组织的继发性功能障碍(例如肾脏、肝脏或肌肉)均可导致心力衰竭;还可能累及其他全身进程,表现为神经元介质活化。

201456 世界卫生组织(WHO)全球的个例安全性报告数据库VigiBase中已检索到15份利格列汀引起心力衰竭的相关报告。除一份报告源于文献外,所有报告均为自发报告。除2例病例外(一份病例中未说明严重性,另一份报告为不严重),所有病例均为严重报告,其中报告了1例死亡。患者包括11名女性(73%)和3名男性(20%),而文献病例并未报告患者的性别。9份病例(60%)报告了年龄,所有患者均为60岁或以上;在9名患者中的4名患者(44%)中,年龄范围为83岁至88岁。估计另一名患者的年龄在85岁至90岁之间。

上述报告中31%的完整性评分较低(0.17-0.27),44%的完整性评分适中(0.33-0.53),25%的完整性评分较高(0.75-0.95)。1份报告叙述了一篇近期发布的关于沙格列汀对心脏结果效应的论文。除2例外的所有病例中,利格列汀是仅有的可疑药物。

一项近期发布的meta分析提示充血性心衰是DPP4抑制剂的一种类效应。两项用以评估心血管复合终点的大型试验在很大程度上证实了此结论。一项大型试验发现沙格列汀组中由于充血性心衰引起的住院风险显着高于安慰剂组,且具有统计学意义。患者存在2型糖尿病,明确有心血管疾病或多种心血管危险因素,随访持续时间的中位值为2.1年;充血性心衰包含于一个次级复合终点中。12.8%的参与者既往存在充血性心衰。在充血性心衰糖尿病患者中事件的出现更为频繁。在5380名患者中评估阿格列汀对心血管结果效应的一项大型试验中,随访持续时间中位值为18个月,28%的参与者在基线时存在充血性心衰;在主要的复合终点或次要终点中不包括充血性心衰。尽管提及了亚组异质性,但未提供具体的信息。

欧洲药品管理局的利格列汀产品特征概要、澳大利亚公共评估报告和美国的利格列汀产品说明书中均未提及心力衰竭与利格列汀的治疗相关。尽管存在固有的局限性,但VigiBase的自发报告增加了观察性的数据,支持在有危险因素(例如老龄)、潜在疾病或既存心力衰竭及合并用药患者中,心力衰竭与利格列汀(DPP4抑制剂)存在相关性。WHO认为利格列汀的心力衰竭是一种信号,值得进行进一步的临床和药物流行病学研究。

WHO Pharmaceuticals Newsletter

 

加拿大提示富马酸二甲酯的进展性多灶性脑白质病风险

201526日,加拿大卫生部向医疗保健专业人士致信,提示关于富马酸二甲酯的进展性多灶性脑白质病(PML)风险。

在加拿大,富马酸二甲酯(商品名Tecfidera)批准用于治疗复发缓解型多发性硬化(MS),目的是降低临床恶化频率,延缓残疾进展。

PML是一种机会性脑部病毒感染,由John CunninghamJC)病毒引起,通常发生于免疫功能不全的患者中,可导致重度残疾或死亡。一些PML症状与MS相似,包括身体一侧进行性虚弱或四肢笨拙、视力模糊、思维方式改变、记忆和定向改变及性格改变。

富马酸二甲酯在加拿大的许可证持有者Biogen Idec Canada Inc公司在收到1例临床试验中发生的PML死亡病例后与加拿大卫生部进行沟通,在富马酸二甲酯加拿大产品专论中增加PML风险的最新安全性信息,目前该更新正在进行中。由于无法排除PML进展中富马酸二甲酯诱导淋巴细胞减少的作用机制,产品专论更新还建议进行密切的淋巴细胞监测。淋巴细胞监测建议为,在富马酸二甲酯治疗前,应获得全血细胞计数,包括淋巴细胞计数,然后根据临床需要每612个月复查一次。对于淋巴细胞计数< 0.5 X 109/L且持续6个月以上的患者,应考虑中断富马酸二甲酯的治疗。中断治疗后,应定期随访淋巴细胞计数,直至恢复。

收到的PML死亡病例接受了4.5年的富马酸二甲酯的治疗,在治疗过程中出现长期重度淋巴细胞减少(淋巴细胞计数主要< 0.5x109/L,持续时间为3.5年以上)。该患者无并发其他影响免疫系统功能的疾病及状况,且未同时使用其他任何免疫抑制药物或免疫调节药物。

(加拿大卫生部网站)

   

美国更新戒烟药伐尼克兰的安全信息

201539日,美国食品药品管理局(FDA)发布警告称,戒烟药伐尼克兰(商品名:畅沛)可能改变人们对酒精的反应方式。此外,已报告接受伐尼克兰治疗的患者出现癫痫发作的罕见反应。FDA已批准对伐尼克兰说明书进行变更,以针对这些风险发出警告。在患者了解伐尼克兰将如何影响其酒精耐受能力之前,应减少饮酒量。在服用畅沛期间发生癫痫发作的患者应停药并立即就医。

伐尼克兰是一种帮助成年人戒烟的处方药。在临床试验中,与无活性的安慰剂治疗相比,伐尼克兰在长达1年时间之内增加了戒烟和“保持戒烟”的可能性。

FDA审查了由伐尼克兰的生产商辉瑞公司提交的病例报告,以及FDA不良事件报告系统数据库(FAERS)中描述患者在伐尼克兰治疗期间饮酒并发生不良反应的病例。一些患者出现酒精耐受性下降,包括醉酒情况增加及异常或攻击行为,或忘记发生的事情等不良事件。

FDA还审查了FAERS和医学文献中伐尼克兰引起的癫痫发作病例,并发现在服用伐尼克兰时发生癫痫发作的患者无癫痫病史,或曾患癫痫但已得到良好控制。在大多数这些病例中,癫痫发作发生在伐尼克兰初始治疗的第1个月内。有关这些风险的信息已添加至药品说明书的警告和注意事项部分以及患者用药指南中。

FDA还更新了说明书的警告和注意事项部分,以纳入几项评估伐尼克兰对情绪、行为或思维的神经/精神副作用风险研究的信息。这些研究包括观察性研究,以及辉瑞公司进行的随机对照临床试验数据的分析。这些研究未表明伐尼克兰使神经/精神副作用风险增加;但是,这些研究未调查所有类型的神经/精神副作用,并且具有局限性,因此我们无法得出可靠的结论。

FDA曾在2009年和2011年针对伐尼克兰可能造成的严重神经/精神副作用发布快讯,且在201410月召开的FDA咨询委员会会议上讨论了这些近期研究。辉瑞公司正在进行一项大型临床安全性试验以研究此风险,预计将在2015年下半年获得研究的结果。当获得该新信息时,我们将视情况向公众发布。

FDA网站)

 

欧盟建议限制可待因用于治疗儿童咳嗽和感冒

2015313日,欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会(PRAC)建议限制使用含可待因的药物治疗儿童咳嗽和感冒,因为这些药物有产生严重副作用包括呼吸问题的风险。

PRAC的具体建议如下:

可待因应禁用于12岁以下的儿童。这意味着不应在该患者人群中使用可待因。

建议在有呼吸问题的1218岁儿童和青少年中不要使用可待因治疗咳嗽和感冒。

所有液体可待因制剂应采用防儿童开启容器,以免儿童误食。

可待因的效应由其在体内转化为吗啡所致。一些人将可待因转化为吗啡的速度高于正常水平,从而导致血液中的吗啡水平较高。高水平吗啡会导致严重副作用,如呼吸困难等。

PRAC认为,虽然吗啡可在所有年龄的患者中引起不良效应,但在12岁以下的儿童中,可待因转化为吗啡的方式多变且不可预测,使该人群存在发生该不良效应的特定风险。此外,已有呼吸问题的儿童可能更容易因可待因发生呼吸道病症。PRAC还认为咳嗽和感冒通常为自限性疾病,且可待因治疗儿童咳嗽的有效性证据有限。PRAC进一步建议,可待因还应禁用于已知将可待因转化为吗啡的速度高于正常水平的任何年龄人群(“超速代谢型”),同样也禁用于哺乳期妇女,因为可待因可通过乳汁传递给婴儿。

在审查期间,PRAC咨询了EMA的儿科委员会以及医疗卫生专业人士组织。该审查由既往一项针对“可待因用于缓解儿童疼痛”的评估触发,审查之后增加了几项限制,以确保仅当获益大于风险时,才能使用该药缓解儿童疼痛。鉴于这些限制的原因也适用于可待因治疗儿童咳嗽和感冒等用途,因此在欧盟范围内启动了一项对这种应用的审查。PRAC当前针对可待因治疗咳嗽和感冒的限制建议在很大程度上与既往针对可待因缓解疼痛的建议一致。

现将PRAC建议提交人类用药互认和非集中程序协调小组(CMDh),该小组将做出最终决定,并向患者和医疗卫生专业人士提供指导。

EMA网站)

 

欧盟提出控制双膦酸盐药物导致下颌骨坏死的风险最小化措施

唑来膦酸(密固达)是一种用于治疗绝经后女性和男性骨质疏松(一种使骨骼脆弱的疾病)的双膦酸类药物;也可用于治疗成人骨骼的佩吉特氏病(一种骨生长正常过程发生改变产生的疾病)。唑来膦酸通过减少破骨细胞的活动起作用,因此可减少骨质疏松的骨质流失和佩吉特氏病的疾病活动性。而唑来膦酸是一种已知可能引起下颌骨坏死风险的双膦酸盐药物。

2015327日,欧洲药品管理局(EMA)发布通告,称目前已经完成对唑来膦酸(密固达)的定期评估工作,评估结论认为唑来膦酸引起下颌骨坏死(或骨组织死亡)的风险虽然很低,但仍推荐了多项风险最小化措施,包括更新产品信息和引入患者提示卡。同时,EMA还计划针对治疗骨质疏松症或预防癌症骨并发症的其他静脉用双膦酸盐类药物和德尼单抗(denosumab)采取类似措施,因为这些药物也存在下颌骨坏死的风险。

唑来膦酸用于治疗骨质疏松症和骨质流失。这些疾病可导致骨骼变薄和变弱,使骨骼更容易发生骨折。接受唑来膦酸治疗的患者中罕见“下颌骨坏死”,患者应根据医生的指导进行治疗。下颌骨坏死难以治疗且很痛苦,患者应尽力预防下颌骨坏死的发生。为了减少患者发生下颌骨坏死的风险,应采取以下预防措施:

在接受治疗前,如果有下列情况,请告知医生、药剂师或护士:

-       有任何口腔或牙齿问题,如牙齿不健康、牙龈疾病,或计划拔牙;

-       未接受常规牙科护理,或很长时间未接受牙科检查;

-       吸烟(因为这可能会增加牙齿问题的风险);

-       既往接受双膦酸盐类药物治疗(用于治疗或预防骨病);

-       正在服用皮质类固醇类药物(如泼尼松龙或地塞米松);

-       患有癌症。

医生可能会要求您在开始唑来膦酸治疗前接受牙科检查。

患者应该保持良好的口腔卫生(包括定期刷牙),并接受常规牙科检查。如戴假牙,应该确保其佩戴合适。如果正在接受牙科治疗或计划行牙科手术(如拔牙),请将牙科治疗告知您的医生,并告知牙科医生您正在接受唑来膦酸治疗。

如果口腔或牙齿发生任何问题,请立即联系医生和牙医,如牙齿松动、疼痛或肿胀,或溃疡不能愈合或存在排出物,因为这些可能为下颌骨坏死的体征。

 

下颌骨坏死是双膦酸盐类药物和德尼单抗的已知风险。与接受较高剂量治疗癌症相关疾病的患者相比,接受骨质疏松症治疗的患者风险很小。当使用非肠道制剂时,风险可能更大。对唑来膦酸评估后,EMA建议采取相应措施,以最小化唑来膦酸的下颌骨坏死风险。EMA正计划在2015年和2016年的下一次评估中,针对其他双膦酸盐类药物和德尼单抗的其他非肠道制剂提出类似建议。

医疗卫生专业人士应遵循唑来膦酸的以下建议:

在存在未愈合开放性软组织损伤且可能需要牙科或口腔操作的患者中,推迟治疗或新的疗程的开始时间

存在伴随风险因素的患者中,确保开始治疗前对患者进行牙科检查和个体获益风险评估。

在评估患者发生下颌骨坏死的风险时,考虑以下因素:

-        药品抑制骨吸收的效力(药物效力越高,风险越高)、给药途径(非肠道给药风险更高)和骨吸收治疗的累积剂量。

-        癌症、共患疾病(如贫血、凝血疾病、感染)和吸烟。

-        伴随治疗:皮质类固醇、化疗、血管生成抑制剂和头颈部放疗。

-        口腔卫生不佳、牙周病、假牙佩戴不合适和牙病病史、侵入性的牙科操作,例如拔牙。

鼓励患者保持良好的口腔卫生,进行常规的牙科检查,并立即报告任何口腔症状,如唑来膦酸治疗期间的牙齿松动、疼痛或肿胀、溃疡不愈合或存在排出物。患者在治疗期间,应谨慎进行侵入性牙科操作,应该避免在接近治疗期间进行这些操作。

治疗医生应具与下颌骨坏死专业知识的牙科或者口腔外科医生密切合作,以治疗发生下颌骨坏死的患者。在可能的情况下,应考虑暂停治疗,直至疾病痊愈和促成的风险因素消退。

以上信息将更新在最新版唑来膦酸的产品特征概要(SmPC)中。

目前,上述建议已经递交给EMA的人用药品委员会(CHMP),且CHMP已发布该机构的最终意见。现将CHMP的意见发送至欧盟委员会,以形成一项在整个欧盟有效且具有法律约束力的决定。

EMA网站)



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<![CDATA[药物警戒快讯.2015年第3期(总第143期)]]>_AG手机版|首页 Thu, 14 May 2015 08:40:10 GMT

药物警戒快讯

                    2015330

                3期(总第143期)

 

内容提要

欧盟建议采取措施降低含羟嗪药物的心脏疾病风险

加拿大限制利培酮适应症

加拿大警示磺胺甲恶唑甲氧苄啶的药物性免疫性血小板减少风险

加拿大发布达比加群酯与决奈达隆、胺碘酮药物相互作用的安全性审查结果

新西兰警示唑来膦酸的肌腱损伤/肌腱炎潜在风险

欧盟发布《个案病例安全报告实施指南》

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理总局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn

 

欧盟建议采取措施降低含羟嗪药物的心脏疾病风险

欧洲药品管理局(EMA)药物警戒风险评估委员会(PRAC)近期完成了一项对含有抗组胺药羟嗪的安全性评估。此次评估是源于对大多数欧盟国家均出现的上述药品对心脏节律的潜在风险的担忧。

含羟嗪的药品在欧盟的22个成员国以及挪威和冰岛通过国家程序获得许可。这些药品通常为口服,有时也可通过注射途径使用,存在不同的商品名,包括Atarax。不同国家批准的适应症存在较大差异,包括治疗焦虑症、缓解瘙痒症、作为外科术前用药和用于治疗睡眠障碍。

PRAC认为羟嗪伴随轻微但确定的QT间期延长和尖端扭转性室性心动过速(可导致心律异常和心脏骤停的心脏电活动改变)的风险。根据评估的数据,不同适应症的风险无差异,且委员会建议,如采取措施尽可能降低心脏节律问题风险,则可继续使用羟嗪。

上述措施包括使用药物的最低有效剂量,且用药持续时间尽可能短。不建议老年患者使用本品。成人每日最大剂量不得超过100 mg(如果必须使用,则老年人的每日最大剂量为50 mg),用于体重达40 kg的儿童时,每日最大剂量应不得超过2 mg/kg体重。对于已存在心脏节律紊乱风险因素的患者或正在接受可能增加QT延长风险的其他药品的患者,必须避免使用本品。对于正在接受可减慢心率或降低血钾水平药物的患者,也必须慎用本品,因为上述药物也可增加心脏节律紊乱风险。

PRAC建议对当前证据进行一项详细评审,包括已发布的研究和源于定期安全性监测的数据以及咨询儿童和老年人治疗专家。PRAC确认了接受羟嗪治疗时已知的QT间期延长和尖端扭转性室性心动过速可能性,并注意到上述事件最可能发生于存在风险因素的患者中。因此可通过限制羟嗪在既存心脏节律问题风险患者中的使用并降低其药物暴露量,降低上述风险。委员会建议开展进一步的研究和监测,确保上述措施有效,并应更新产品信息。

目前已将PRAC建议呈交给人用药品相互认可和分散评审程序协调组(CMDh),由其做出最终决定,并为患者和专业医护人员提供指南。在此期间,存在任何顾虑的患者应咨询医生或药剂师。

EMA网站)

 

加拿大限制利培酮适应症

 

2015219日,加拿大卫生部与杨森公司(Janssen Inc.)共同发布信息,要求限制利培酮的部分适应症,并修订了药品说明书。

利培酮属于抗精神病药物。在加拿大用于精神分裂症、严重痴呆和双相情感障碍的相关症状治疗。一项对抗精神病药物安全性的综合评估表明,与存在阿尔茨海默氏痴呆症的患者相比,存在混合型和血管性痴呆症的患者出现脑血管不良事件的风险更高。因此,利培酮治疗痴呆的适应症限制为:用于非药物治疗无效且存在伤害自己或他人风险的阿尔茨海默氏重度痴呆患者的攻击或精神病症状的短期对症治疗。适应症不再包括其他类型的痴呆,例如血管性和混合型痴呆的治疗。

受此变更影响的产品包括:维思通(利培酮片和口服溶液)、维思通M-TAB(利培酮口崩片)、利培酮口服制剂的所有仿制药。

在上述适应症更新前,利培酮已被批准用于重度痴呆的治疗。新的信息表明与安慰剂相比,老年痴呆患者使用抗精神病药物治疗的死亡风险更高,主要归因于心血管事件和感染。加拿大建议医生评估利培酮用于阿尔茨海默氏重度痴呆患者的风险和获益,并考虑个体患者的中风风险因素和当前的心血管合并症。

(加拿大卫生部网站)

 

加拿大警示磺胺甲恶唑甲氧苄啶的药物性免疫性血小板减少风险

20141118日,加拿大卫生部发布警示信息,对含磺胺甲恶唑和/或甲氧苄啶(SMX-TMP)的药品进行了安全性评估,主要是针对其药物性免疫性血小板减少(血液中血小板数量偏低)潜在风险的现有信息进行了评价。美国FDA已宣布对含SMX-TMP药品的处方信息进行了修订。

磺胺甲恶唑(SMX)和甲氧苄啶(TMP)是两种不同的抗生素,可单独使用,亦可联合使用。单独使用时,这些抗生素只能阻止细菌的生长。然而,联合使用时,这些抗生素能够杀灭细菌。这将会为患者带来更好的治疗结果。可使用含SMX- TMP药品来治疗各种感染,例如膀胱、肺部和耳部的感染。这些药品从1973年开始就在加拿大上市销售。自含SMX-TMP药品上市以来,已报道了一些SMX-TMP与血小板减少有关的病例报告。医学文献检索发现了三项基于人群的研究。对这些研究的分析表明,SMX-TMP的使用增加了血小板减少的风险。对于一些患者如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)等疾病的患者,这种风险更大。

截至此次评估,加拿大卫生部已收到130例关于使用SMX-TMP时出现血小板减少不良反应的报告。在这些报告的血小板减少病例中,一半以上未同时出现任何其它血液疾病。其中12例病例的患者死亡。根据以上研究和病例报告,可以认为某些患者使用的SMX/TMP可能诱发其免疫性血小板减少。总的来说,这种反应的发生率似乎很低。

美国处方信息包含了针对免疫性血小板减少的警告内容以及针对SMX-TMP过敏患者或具有药物性血小板减少病史的患者的用药禁忌说明。目前,加拿大卫生部正在与生产企业合作,更新含SMX-TMP药品的处方内容。这些更新内容将告知医护专业人员和存在SMX- TMP药物性免疫性血小板减少潜在风险的患者。处方信息将增加一项新的禁忌症,即不得在过敏病史患者(含药物性免疫性血小板减少病史)中使用含SMX-TMP药品。

WHO Pharmaceuticals Newsletter

 

加拿大发布达比加群酯与决奈达隆、胺碘酮药物相互作用的安全性审查结果

 

加拿大卫生部近期启动了一项安全性审查,利用可获得的信息评价达比加群酯与决奈达隆或胺碘酮的相互作用。他们之间可能的相互作用可升高血液中达比加群酯的浓度,并可能增加相关出血风险。

相关审查考虑了源于加拿大不良反应报告、科学文献、国际安全性数据的信息以及上述产品在加拿大及国际上使用的相关信息,进一步评价了风险,并提出了风险最小化方法。审查发现胺碘酮或决奈达隆可能阻断一种将达比加群酯转运至机体外(P-糖蛋白)并消除的机制。上述作用可能升高血液中达比加群酯的浓度,导致出血风险升高。

本次审查时,加拿大卫生部收到了6份源自同时接受达比加群酯和决奈达隆治疗患者的出血报告。加拿大卫生部还收到了19份源自同时接受达比加群酯和胺碘酮治疗患者的出血报告。本报告中提及的一些具体副作用包括胃肠出血(大量或无法控制的出血)、直肠出血和血便、肺出血、心包积液(心脏周围液体潴留过多)、国际标准化比率升高(血液凝固时间延长)和血红蛋白下降(血液红细胞减少)。审查发现4例出血可能与达比加群酯和决奈达隆的相互作用相关,7例出血可能与达比加群酯和胺碘酮的相互作用相关。已发布的关于达比加群酯与胺碘酮或决奈达隆间相互作用的科学证据包括达比加群酯与决奈达隆相互作用的一篇临床试验摘要(一项研究概要,Brunet et al, 2011)和3份已发布的病例报告(1份达比加群酯与决奈达隆相互作用的病例报告和2份达比加群酯与胺碘酮相互作用的病例报告)。在讨论决奈达隆与达比加群酯相互作用的已发布病例报告中,认为达比加群酯可能与心包积血(血液渗漏至心脏外层的情况)相关。在已发布的两份关于胺碘酮与达比加群酯相互作用的病例报告中,其中一份报告中患者出现消化道出血。上述副作用很可能是由于胺碘酮与达比加群酯之间的相互作用引起。在另一份病例报告中,一名患者发生卒中,但未出现出血并发症。

本次审查期间,世界卫生组织(WHOVigiBase数据库收集了同时接受达比加群酯和胺碘酮治疗患者报告的254例出血相关副作用。该数据库还收集了同时接受达比加群酯和决奈达隆治疗患者报告的199例出血相关副作用。大多数上述病例均源于美国(疑似与达比加群酯-胺碘酮相互作用相关的175例和疑似与达比加群酯-决奈达隆相互作用相关的185例)。虽然通过上述出血事件可能推测存在一种药物相互作用,但由于没有详细的病例报告,因此无法排除其他原因。

审查认为目前可用的证据支持出血相关副作用可能与达比加群酯和决奈达隆或胺碘酮的药物相互作用相关。加拿大卫生部已审查了上述药物的处方信息,考虑到原研药品已包括上述药物相互作用的信息,因此正在更新适用于胺碘酮仿制药的处方信息,以纳入关于可能与达比加群酯发生相互作用的警告。

(加拿大卫生部网站)

 

新西兰警示唑来膦酸的肌腱损伤/肌腱炎潜在风险

 

新西兰药品和医疗器械管理局(Medsafe)发布沟通信息称,新西兰药品不良反应监测中心数据库接收到4份唑来膦酸诱发肌腱损伤的报告,包括肌腱断裂、肌腱炎和腱鞘炎。

唑来膦酸属于双膦酸盐类药物,可降低骨吸收速度,适用于:

绝经后妇女骨质疏松症的治疗,以减少髋关节、椎体和非椎体骨折的发生,增加骨矿物质密度;

男性骨质疏松症的治疗;

Paget骨病的治疗;

糖皮质激素诱导的骨质疏松症的治疗和预防;

预防患者髋关节骨折后出现的临床骨折;

预防已发生骨转移的晚期恶性肿瘤患者出现骨骼相关事件(病理性骨折,脊髓压迫,骨放射治疗或骨外科手术);

肿瘤引发的高钙血症的治疗;

目前,新西兰药品监管部门已将唑来膦酸的肌腱损伤/肌腱炎的风险收录到药品监测计划中,以获得关于这种可能发生的不良反应的更多信息。

参考文献:

Safety Information, Medsafe, 20 October 2014. (www.medsafe.govt.nz/)

 

                                 WHO Pharmaceuticals Newsletter

 

欧盟发布《个案病例安全报告实施指南》

 

ISO ICSRIndividual Case Safety Report,个案病例安全报告)是一项用于提高药品疑似不良反应报告的新国际标准,该标准将于201671日生效。欧洲药品管理局(EMA)为支持这项新国际标准在欧盟(EU)的实施 ,近期发布了《个案病例安全报告实施指南》。

ISO ICSR旨在为全球各地患者发生的涉及某种药物疑似不良反应的病例提供相同的报告格式。该标准实施后,预计有关药品不良反应和治疗使用的信息将更加全面。另外,该标准还加强了对制药公司和监管机构所收集ICSR记录中个人资料的保护。

该标准将改善收集数据的质量,提高数据检索和分析能力。监管机构将能够更迅速地发现和应对药品安全问题,从而更好地保护患者。

EMA和药品监管机构负责人组织(HMA)联合制定的《个案病例安全报告实施指南》对于欧盟各成员国的制药公司和药品监管机构具有重要意义,它将有助于他们使用该标准。该指南特别规定了ICSR的电子传输流程、ICSR的格式和内容、报告验证的商业规则以及分类和数据质量的原则。在药物警戒数据库的开发过程中,它还将为软件供应商和IT开发商提供帮助。

该指南的发布是EMA准备建立增强型EudraVigilance系统的重要一步,该系统是一个收集了欧洲经济区(EEA)范围内已上市药品所有疑似不良反应的欧洲数据库,它是按照欧盟药物警戒法规的要求建立的。

EMA网站)



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<![CDATA[药物警戒快讯.2015年第2期(总第142期)]]>_AG手机版|首页 Thu, 14 May 2015 08:39:19 GMT

药物警戒快讯

2015 年 225

2期(总第142期)

 

内容提要                     

欧盟评估氨溴索和溴己新的严重过敏反应风险

英国评估与异维A酸相关的精神障碍风险

英国警告手术中使用过氧化氢可能导致气体栓塞

加拿大评估多奈哌齐的横纹肌溶解等风险

加拿大评估非典型抗精神病药的肝衰竭风险

加拿大发布关于多潘立酮的重要安全性信息

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理总局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn

 

欧盟评估氨溴索和溴己新的严重过敏反应风险

欧洲药品管理局(EMA)药物警戒风险评估委员会(PRAC)已完成了对含氨溴索或溴己新药物的审查。该审查针对的是这些被广泛用作祛痰剂(帮助清除呼吸道粘液)的药物诱发过敏反应的风险。PRAC认为这些药物诱发过敏反应的风险较低,但仍然建议在这些药物的说明书中增加关于严重过敏反应的风险提示,即增加严重皮肤反应的不良反应信息。严重皮肤反应包括多形性红斑和Stevens-Johnson综合征等。

欧盟对氨溴索和溴己新的评估是在收到氨溴索相关的过敏反应和严重皮肤反应的病例报告后开展的。医学文献中也发现了几例可能与氨溴索相关的严重皮肤反应报告。本次审查还涉及了含溴己新的药物,因为溴己新在体内主要转化为氨溴索,此外也收到了一些与使用溴己新相关的过敏反应报告。

PRAC对现有数据和关于氨溴索和溴己新引起的严重过敏反应和严重皮肤反应的报告进行了评估。评估结果证实了已知的过敏反应风险,尽管这些风险依然很低;评估还确认了与这些药物相关的、较低的严重皮肤反应风险。基于以上结论,PRAC建议在产品说明书中添加严重皮肤反应的风险信息,并建议在发生严重皮肤反应症状之后立即停药。

PRAC提出的建议将递交给人用药物互认和非集中程序协调组(CMDh),等待其作出最终的决定。

EMA网站)

 

英国评估与异维A酸相关的精神障碍风险

英国药品和健康产品管理局(MHRA)在评估了异维A酸与精神障碍之间的最新证据之后,提醒患者应对可能存在的抑郁状态进行监测,必要时给予适当的治疗。

在英国,异维A酸被批准用于治疗对全身性及局部抗生素治疗具有耐药性的严重痤疮。

MHRA收到了关于服用异维A酸的患者出现精神障碍的报告(如抑郁症、焦虑、罕见的自杀观念和自杀),并促使其对已发表的文献和病例报告进行了评估。由于研究结果之间存在矛盾且数据量有限,故无法得出服用异维A酸患者发生精神障碍的风险明显高于未服用异维A酸的患者的结论,也未找到异维A酸引起精神障碍的明确的生物学机制。痤疮本身就与某些精神障碍相关,另外,许多服用异维A酸患者的年龄段也是患者经常被诊断出某些精神障碍的年龄段。

尽管评估未得出明确结论,但MHRA认为,根据现有的证据,应该在药品说明书中加入相关警示信息。异维A酸的患者说明书中已经建议患者在服药之前与医生就任何精神疾病病史进行讨论。该使用说明书还告诉患者,如果出现了说明书所列出的任何精神障碍症状,需马上其医生取得联系。加拿大正在更新产品说明书,要求患者家属和朋友协助观察患者可能存在的精神障碍症状。

针对医疗专业人员的建议:

l 异维A酸处方只能由使用过此类药物全身给药治疗严重痤疮,且详细了解异维A酸风险和监测要求的皮肤病专科医生开具(或在其监督下开具)。

l 警告患者及其家属,异维A酸可能会引发精神障碍,例如抑郁、焦虑、罕见情况下还可能出现自杀意念,告诉他们对可能出现的症状保持警惕。

l 在为存在抑郁病史的患者开具异维A酸处方时,需仔细权衡治疗获益与可能存在的精神障碍风险。

l 应对所有患者的抑郁症状进行监测,必要时给予适当治疗。停用异维A酸可能并不足以缓解症状,应进一步评估患者的精神或心理状态。

MHRA Drug Safety Update 2014年第5期)

 

英国警告手术中使用过氧化氢可能导致气体栓塞

英国药品和健康产品管理局(MHRA)发布安全性信息,称发现在手术过程中使用过氧化氢导致气体栓塞危及生命或致死病例,因此警告不得在手术过程中使用过氧化氢,禁止在封闭体腔或较深、较大的伤口内使用过氧化氢。因为过氧化氢与组织接触后,迅速分解为水和氧气,如果反应发生在密闭空间内,所生成的大量氧气可导致气体栓塞。

在英国,浓度达到6%的过氧化氢用于消毒小切口、小伤口及皮肤溃疡;浓度为1.5%的过氧化氢作为漱口水使用。

20145月,英国收到了1例手术中使用过氧化氢造成气体栓塞的报告,在全球已发表文献中也发现了多例因术中使用过氧化氢而造成危及生命或死亡的气体栓塞病例,其中5例病例来自英国。大部分病例都报告了在使用过氧化氢灌洗伤口或浸泡伤口敷料棉签后数秒至数分钟之内,患者出现了呼吸循环衰竭。这些病例有时还伴有因过量气体的生成所造成的一些状况,如手术气肿、颅腔积气、从中央静脉导管吸入气体,或经食管超声心动图上出现气泡。非致死性事件有时导致永久性的神经损伤,如神经植物状态或缺氧性脑病。因此MHRA建议过氧化氢不得在手术中使用。

MHRA网站)

参考文献:

1. Dubey et al. Anesth Analg 2002; 95(2): 497.

2. Haller et al. Br J Anaesth 2002; 88(4): 597-9.

3. Henley et al. J Bone Joint Surg Am 2004; 86-A(4): 821-2.

4. Ahluwalia et al. Injury Extra 2006; 37: 139-40.

5. Beattie et al. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2010; 63(3): e253-4.

6. Chhabra et al. Br J Neurosurg 2000; 4(6):549-51.

MHRADrug Safety Update2014年第5期)

 

加拿大评估多奈哌齐的横纹肌溶解等风险

2015121日,加拿大卫生部发布了对多奈哌齐的安全性评估结果。此前,加拿大卫生部实施了一项安全评估,对多奈哌齐诱发横纹肌溶解和神经阻滞剂恶性综合征(NMS,一种危及生命的神经系统疾病)的潜在风险信息进行了评估。实施此次评估的原因是加拿大卫生部接收到了1例横纹肌溶解的病例报告。

多奈哌齐用于治疗阿尔茨海默氏病,于1997年以商品名ARICEPT在加拿大上市销售,2006ARICEPT RDT(口腔崩解片)上市。截至201411月,16家公司已获得了在加拿大销售多奈哌齐仿制药的许可。

横纹肌溶解是一种可引起肌肉组织崩解的疾病,典型的临床症状包括肌肉疼痛、发热、乏力、恶心、尿色深,并可导致危及生命的心律失常和肾功能衰竭。横纹肌溶解可以由药物诱发,也可由造成肌肉损伤的化学物质、身体过于疲劳及其他原因诱发。NMS是一种罕见的危及生命的病症,可造成神经、肌肉和心血管系统的病变。NMS的症状包括发热、心理改变、躁动、谵妄以及可导致横纹肌溶解的肌肉僵硬。NMS往往与使用抗精神病药物和增强多巴胺作用的药物的使用相关。一般认为NMS是由脑细胞化学物质失衡引起的。

加拿大评估了现有的与多奈哌齐诱发横纹肌溶解及NMS有关的证据,包括加拿大的不良反应报告、科学文献、相关药物在加拿大和其他国家的使用经验。除了对风险进行评估,还提出了风险最小化方案。由于横纹肌溶解的临床症状与NMS引起的肌痛、肌肉僵硬症状有相似之处,在多个病例中,同时报告了横纹肌溶解和NMS,因此,加拿大同时对横纹肌溶解和NMS风险进行了审查。

评估发现,从2008年开始,加拿大的多奈哌齐处方数量以大约每年10%的速度增长。据估计,2013年加拿大的多奈哌齐处方数量将达到2,041,755(包括商品名药和仿制药)。

截至2014630日,加拿大卫生部收到了1例与多奈哌齐相关的横纹肌溶解的病例报告。该患者在服用多奈哌齐的同时还服用了其他药物,患者已经康复。横纹肌溶解事件被认为可能与多奈哌齐相关。截至2014630日,尚未收到与多奈哌齐相关的NMS病例报告。

加拿大卫生部共收到多奈哌齐生产商提交的88例横纹肌溶解和67NMS的国外病例,并进行了评估。多数病例仅单独出现了横纹肌溶解或NMS,但某些病例同时报告了两种疾病。其中,横纹肌溶解导致3人死亡,NMS导致9人死亡。绝大多数死亡病例发生在日本。欧洲、澳大利亚、日本等国家的处方信息中已包含了有关NMS导致横纹肌溶解的风险信息。

经评估,加拿大卫生部认为现有证据提示了横纹肌溶解及NMS可能与多奈哌齐的使用有关。ARICEPTRICEPT RDT的说明书已经更新,包含了有关横纹肌溶解和NMS的风险信息。仿制药生产商也将更新说明书信息。重要的是,医疗专业人员和患者需要认识到发生此类罕见但严重反应的可能性,为早期发现横纹肌溶解及NMS采取措施。

(加拿大卫生部网站)

 

加拿大评估非典型抗精神病药的肝衰竭风险

加拿大卫生部2015122日发布了有关非典型抗精神病药与肝功能衰竭风险的评估结果。实施此项评估的原因是有医学文献指出喹硫平存在诱发肝功能衰竭的风险。

加拿大目前上市销售的非典型抗精神病药包括:阿立哌唑、阿塞那平(asenapine)、氯氮平、鲁拉西酮(lurasidone)、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮和齐拉西酮。这些药物批准的适应症不完全相同,但一般来说,非典型抗精神病药主要用于治疗精神分裂症和双相情感障碍,有时还用于治疗抑郁症。在加拿大,非典型抗精神病药多为处方药。喹硫平是最常见的非典型抗精神病处方药,2012年处方量达到7,054,492。加拿大所有非典型抗精神病药的处方总量从2008年的10,311,586增加至2012年的14,786,633

此次评估的证据包括加拿大的不良反应报告、科学文献、国际安全数据以及在加拿大和其他各国使用此类药品的经验。

启动此次评估的直接原因是4例文献中报道有关使用喹硫平导致肝功能衰竭的病例(Al Mutairi等,2012El Hajj等,2004Li等,2010Naharci等,2011)。3例已发表病例(1例来自加拿大,2例来自其他国家)提示喹硫平可能与急性肝功能衰竭相关,其中2例肝功能衰竭导致了死亡。对于其他非典型抗精神病药,支持肝功能衰竭与药品使用有关的证据很有限,但氯氮平和奥氮平除外,这两种药物诱发肝功能衰竭的风险已得到了公认,他们的产品信息中对此也有说明。

加拿大卫生部已接收到多例疑似与非典型抗精神病药相关的肝功能衰竭报告(阿立哌唑=2;阿塞那平=0;氯氮平=16;鲁拉西酮=0;奥氮平=3;帕潘立酮=0;喹硫平=3;利培酮=2;齐拉西酮=0)。其中一些病例涉及肝功能的迅速丧失(急性肝功能衰竭)。但是,多数报告并未提供足够的信息,故无法进行详细分析。

世界卫生组织全球个案病例不良反应报告数据库系统(Vigibase)已收录了一些与非典型抗精神病药相关的肝功能衰竭报告(阿立哌唑=15;阿塞那平=4;氯氮平=85;鲁拉西酮=0;奥氮平=70;帕潘立酮=15;喹硫平=54;利培酮=34、齐拉西酮=15)。

加拿大卫生部得出以下评估结论:

非典型抗精神病药的应用非常广泛。与这些药物使用相关的肝功能衰竭病例报告相对较少,但是,这些病例均很严重,甚至导致患者死亡。当前含氯氮平和奥氮平的药品的说明书中已包含了有关肝功能衰竭的风险提示。至于其他的非典型抗精神病药物,多数收集到的证据均涉及喹硫平。

加拿大卫生部认为,在按照推荐剂量使用的情况下,喹硫平的总体获益大于风险,但是加拿大卫生部仍然采取了以下风险管理措施:

20144月的《加拿大不良反应通告》中发表了一篇关于喹硫平与急性肝功能衰竭风险的文章。

肝功能衰竭风险已被添加到喹硫平的说明书中,喹硫平仿制药生产商也将对其说明书进行更新。

关于其他6种非典型抗精神病药(阿立哌唑、阿塞那平、鲁拉西酮、帕潘立酮、利培酮和齐拉西酮)的肝功能衰竭证据非常有限。加拿大卫生部将按照惯例,持续对非典型抗精神病药的不良反应进行监测,以识别和评估其潜在危害。

参考文献:

1.   Al Mutairi F, Dwivedi G, Al Ameel T. Fulminant hepatic failure in association with quetiapine: A case report. J Med Case Rep 2012;6(1):418.

2.   Bawolak MT. Quetiapine and acute liver failure. Can Advers Reaction Newsl 2014;24(2):1-2.

3.   El Hajj I, Sharara AI, Rockey DC. Subfulminant liver failure associated with quetiapine. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;16(12):1415-8.

4.   Li J, Zhu X, Liu F, et al. Cytokine and autoantibody patterns in acute liver failure. J Immunotoxicol 2010;7(3):157-64.

5.   Naharci MI, Karadurmus N, Demir O, et al. Fatal hepatotoxicity in an elderly patient receiving lowdose quetiapine. Am J Psychiatry 2011;168(2):212-3.

(加拿大卫生部网站)

 

加拿大发布关于多潘立酮的重要安全性信息

加拿大卫生部2015120日发布通告,称多潘立酮会小幅增加严重室性心律失常或心源性猝死的风险。

多潘立酮主要用于治疗与慢性及亚急性胃炎和糖尿病性胃轻瘫相关的成人上消化道蠕动障碍,还可用于与多巴胺激动剂类抗帕金森药物相关的胃肠道症状的治疗。

多潘立酮在加拿大的销售历史已有30年。在此期间,加拿大卫生部收到了19例与多潘立酮相关的严重心脏事件的报告。通过对流行病学研究和近期上市后安全数据的审查表明,严重室性心律失常或心源性猝死风险的增加与多潘立酮的使用有关。基于这一新的证据,生产商正在更新多潘立酮的说明书,以更好地提示和管理这些风险。

多潘立酮可能会小幅增加严重室性心律失常或心源性猝死的风险。以下人群中观察到的风险加大:60岁以上老年人;每日使用剂量超过30mg;存在QT间期延长危险因素,包括合并使用可延长QT间期的药物或CYP 3A4抑制剂。

多潘立酮的禁忌症包括:心脏传导时间延长,特别是QT间期延长;电解质严重紊乱;心脏疾病(例如充血性心力衰竭);中度或重度肝损伤;使用可延长QT间期的药物和强效CYP3A4抑制剂。

使用多潘立酮时,应采用最低有效剂量,建议每日剂量不超过30mg,疗程越短越好。

在使用多潘立酮治疗前以及治疗过程中,医疗专业人员应考虑对有QT间期延长及心律失常风险的患者进行心脏检查,包括心电图检查。如果患者在服用多潘立酮过程中出现心率或心律异常体征或症状,应建议其停止服用多潘立酮,并立即就医。

(加拿大卫生部网站)



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<![CDATA[药物警戒快讯.2015年第1期(总第141期)]]>_AG手机版|首页 Thu, 14 May 2015 08:38:04 GMT 药物警戒快讯

2015 年 1月 20

1期(总第141期)

 

内容提要                     

加拿大降低佐匹克隆初始剂量以降低次日警觉度损害风险

美国警告齐拉西酮的严重皮肤反应

澳大利亚发布阿法依泊汀安全性更新

英国修改呋喃妥因禁忌症使其可用于肾功能不全的患者

澳大利亚警示普瑞巴林的自杀风险

新西兰警告托吡酯引起的视野缺损

美国数据表明饮酒伴随药物滥用导致死亡事件增多

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理总局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn

 

加拿大降低佐匹克隆初始剂量以降低次日警觉度损害风险

20141119日,加拿大卫生部与赛诺菲-安万特(加拿大)公司联合发布致医疗卫生人员的一封信,要求降低佐匹克隆(商品名:IMOVANE)的起始剂量,以减低次日警觉度损害风险。

同其他镇静催眠药物一样,IMOVANE具有中枢神经系统(CNS)抑制作用,可以使次日警觉度降低,对需要警觉性的活动(如驾驶机动车)产生影响。无论患者是否感到完全清醒,该影响都可能存在。即使按说明服用IMOVANE,部分患者的佐匹克隆血药水平仍足以产生该影响。

推荐的IMOVANE起始剂量已减至3.75 mg7.5 mg片剂的一半),每晚应于睡前服用一次。每位患者均应服用最低有效剂量。

对于老年患者、肝肾功能损伤患者或者当前正接受强效CYP3A4抑制剂治疗的患者,处方剂量不应超过5 mg。在与其他CNS抑制剂合并用药时,需要调整剂量。

应要求患者,尤其是老年患者以及服用了7.5 mg剂量的患者,至少应在用药后等待12小时方可驾驶机动车或者从事其他需要完全精神警觉性的活动。

现有佐匹克隆 7.5 mg相关数据表明驾驶障碍风险升高,评价周期为夜间服药后11个小时,这一数据支持了修改剂量的建议。在老年患者和其他残留血药水平较高的特殊人群(肝肾功能损伤患者)中,该风险较高。而对于某些服用较低剂量的患者,晨间佐匹克隆血药水平也足以产生该影响。因此,所有服用IMOVANE的患者均应重视次日警觉度降低风险。IMOVANE连续治疗通常不应超过7-10天。若连续用药超过2-3周,则需对患者全面进行再评估。

更新后的IMOVANE药品各论在加拿大卫生部和赛诺菲-安万特(加拿大)公司的网站上发布。

(加拿大卫生部网站)

 

美国警告齐拉西酮的严重皮肤反应

20141211日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布信息,警告抗精神病药物齐拉西酮(以商品名Geodon及其仿制药上市销售)与一种罕见但严重的皮肤反应“嗜酸性粒细胞增多及全身症状相关药物反应”(DRESS)相关,这种皮肤反应可以进展到身体其他部位。

齐拉西酮是一种用于治疗精神分裂症和I型双相情感障碍的非典型抗精神病药物。FDA6例使用齐拉西酮治疗后11天和30天出现DRESS体征和症状的患者的相关信息进行了审核。这些患者中未出现死亡事件。

DRESS开始表现为皮疹,随后可扩展至全身各处,其症状可以包括发烧、淋巴结肿胀,以及肝、肾、肺、心脏或者胰腺等器官炎症。DRESS还可导致血液中嗜酸性粒细胞高于正常水平,甚至可以导致死亡。

基于该信息,FDA要求Geodon生产商在该药的胶囊、口服混悬液和注射液剂型药品说明书的“警告和注意事项”部分新增加一条有关DRESS的警告。同时提出建议:患者如果出现发烧且伴有皮疹和/或淋巴节肿胀,应立即就医;如果疑似出现DRESS,则应立即停用齐拉西酮。

(美国FDA网站)

 

澳大利亚发布阿法依泊汀安全性更新

澳大利亚治疗产品管理局(TGA)在最新一期(201412月)《药品安全更新》中指出阿法依泊汀(Epoetin alfa)在皮下给药时导致的纯红细胞再生障碍风险增加。从20011月至2014820日间,TGA共收到了41例与阿法依泊汀相关的纯红细胞再生障碍报告,在其中34例中阿法依泊汀为唯一疑似药物。在这些病例中,有3例死亡。尽管这些报告所含信息不够详尽,无法确定究竟有多少病例涉及慢性肾病患者皮下用药,但TGA已确定患者(尤其是慢性肾病患者)经皮下接受阿法依泊汀会导致纯红细胞再生障碍风险增加。

阿法依泊汀之前的药品信息(PI)指出纯红细胞再生障碍在上市后被定为一种潜在罕见不良事件,可在治疗数月或者数年后发生。但是未提及纯红细胞再生障碍的发生与慢性肾病或者给药途径的相关性。TGA已对阿法依泊汀的药品信息进行了更新,以提供更加详细的有关皮下给药导致纯红细胞再生障碍风险增加(尤其是慢性肾病患者中)的信息。

目前,TGA已对PI做出相关更新,告知医疗专业人员大部分与阿法依泊汀相关的纯红细胞再生障碍病例发生在接受皮下给药的慢性肾功能衰竭患者中。只有经静脉途径给药不适用时才经皮下途径给药。TGA同时提醒医疗专业人员,在慢性肾病患者中,阿法依泊汀的首选给药途径为静脉途径。但当经静脉途径给药不适用时,阿法依泊汀也可通过皮下途径给药,但应考虑经皮下给药时纯红细胞再生障碍风险会增加这一情况。如诊断出纯红细胞再生障碍,则应立即停用阿法依泊汀并考虑检测促红细胞生成素抗体。如果检出促红细胞生成素抗体,则患者不应换用其他促红细胞生成药物。

TGA网站)

 

英国修改呋喃妥因禁忌症使其可用于肾功能不全的患者

英国药品和健康产品管理局(MHRA)已经警示呋喃妥因目前禁用于大多数肾小球滤过率(eGFR)估测值< 45 ml/min/1.73m2的患者。但是,对于eGFR30-44 ml/min/1.73m2的患者的短期治疗(37天)可使用呋喃妥因。呋喃妥因只能处方给此类患者来治疗怀疑或者证实的耐多药病原体所引起的下泌尿道感染,且使用该药的获益超过其副作用所带来的风险时。该禁忌症使得呋喃妥因可用于既往不推荐使用该药物的患者。

呋喃妥因是一种用于预防和治疗泌尿道感染的口服抗生素类药物,其对此类感染的抗菌作用取决于呋喃妥因的肾脏排泄(至泌尿道)。在肾功能损伤患者中,呋喃妥因的肾排泄量减少。而这可导致其抗菌作用下降,副作用风险升高(例如:恶心、呕吐、食欲不振),并可导致治疗失败。呋喃妥因既往禁用于肌酐清除率<60 ml/min的患者。

MHRA是在下泌尿道病原体对常规治疗所用抗生素(甲氧苄啶和阿莫西林)的耐药性不断升高的背景下评估了该禁忌症的相关证据。MHRA还认为难辨梭菌结肠炎风险与广泛使用的替代抗生素类药物(头孢菌素和氟喹诺酮)相关。MHRA得出结论认为,当前禁忌症已变得不合理,现有证据支持修改有关该药禁用于eGFR < 45 ml/min/1.73m2患者的禁忌症。

(英国MHRA网站)

 

澳大利亚警示普瑞巴林的自杀风险

澳大利亚医疗产品管理局(TGA)在201412月发布的第6期《药品安全更新》中,提醒医务人员应注意普瑞巴林的自杀风险。

普瑞巴林是一种神经递质γ-氨基丁酸的类似物,适用于成人神经性疼痛的治疗,并可作为成人癫痫部分性发作的辅助疗法。

普瑞巴林的药品信息中含有抗癫痫药物(含本品)可导致自杀意念和自杀行为风险增加的相关注意事项。临床试验数据表明,抗癫痫药物在开始治疗后1周就会导致自杀意念和自杀行为风险增加。对11种抗癫痫药物的199项安慰剂对照临床试验(作为单药疗法或者辅助疗法)的汇总分析显示,随机接受这些药物中一种药物进行治疗的患者的自杀意念或自杀行为的相关风险(经调整的相对风险为1.895% 置信区间1.22.7)大约是随机接受安慰剂患者的2倍。这些试验的中位治疗时间为12周,在27863例接受抗癫痫药物治疗的患者中,估算的自杀行为或者自杀意念的发生率为0.43%,而在16029例接受安慰剂的患者中为0.24%,这表示治疗患者每增加530例,发生自杀行为或出现自杀意念的患者就会增加1例。

20054月至2014820日,TGA共收到了2例自杀报告。这2例自杀病例均接受了普瑞巴林治疗,且普瑞巴林为唯一怀疑药物。在相同时间内,TGA还收到了2例自杀未遂、7例自杀行为和57例自杀意念报告。其中,除1例自杀未遂和3例自杀意念外,其余所有报告中普瑞巴林均为唯一怀疑药物。

TGA提醒医务人员:

对于接受普瑞巴林治疗(包括超适应症治疗)的患者,应监测是否出现抑郁、自杀意念、情绪或行为异常改变,或上述症状是否恶化。

应将自杀风险告知患者和其护理人员,让他们了解相关症状,在出现上述任何一种症状时及时与医生联系。

如发现自杀意念或者自杀行为相关症状,应考虑这些症状和普瑞巴林或疾病本身的相关性,权衡接受普瑞巴林治疗与不接受普瑞巴林治疗的风险。

TGA网站)

 

新西兰警告托吡酯引起的视野缺损

2015年第4期《WHO Pharmacuticals Newsletter》发布了新西兰有关托吡酯与视野缺损不良反应的相关信息。

托吡酯是一种抗癫痫药,既往也超适应症用于减肥。在临床试验中,托吡酯的大多数不良事件是可逆的,与眼内压升高无关。

新西兰药物和医疗器械安全局(MEDSAFE)发布通知,称已收到有关接受托吡酯治疗的患者出现视野缺损的相关报告。

视野缺损是托吡酯说明书中已知的不良反应。基于近期上市后安全性数据库以及临床试验回顾所得累积的数据,新西兰已在说明书的“警告和注意事项”部分增加了新的安全性信息,以引起对视野缺损风险的重视。

 

WHO网站)

 

美国数据表明饮酒伴随药物滥用导致死亡事件增多

20141217日出版的《美国医学会杂志》 (The Journal of the American Medical Association, JAMA)发表了一篇简讯,讨论饮酒伴随药物滥用导致用药过量和死亡事件的增多。因阿片类止痛药(OPR)或苯二氮卓类药物滥用而接受急诊治疗的患者常在用药时饮酒,这导致其用药过量风险增加。根据2010年的参加药物滥用警示网(Drug Abuse Warning Network)的237个急诊科病例样本数据调查显示,估计有18.5%OPR滥用相关急诊治疗病例和27.2%的苯二氮卓类药物滥用相关急诊治疗病例涉及饮酒。根据来自13个州的法医和验尸官所提供的数据可以得知OPR的药物相关死亡病例中大约有五分之一涉及饮酒,苯二氮卓类药物的该比例大约也是五分之一(Jones CM. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2014;63[40]:881-885)。

苯二氮卓类药物伴随饮酒的致死率要高于OPR伴随饮酒。在OPR或者苯二氮卓类药物单药滥用相关急诊治疗病例中,在滥用苯二氮卓类药物时饮酒的比例(34.1%)要高于OPR13.8%)。单药致死病例研究发现,使用苯二氮卓类药物时饮酒所导致的死亡率为72.1%,而在使用OPR时饮酒所导致的死亡率为26.1%,这表明在使用苯二氮卓类药物时饮酒的风险更高。

OPR和酒精滥用急诊病例在3044岁以及4554岁人群中最为常见,4049岁以及5059岁人群的死亡率最高。苯二氮卓类药物滥用伴随饮酒在4554岁人群中最常见,60岁及以上人群的死亡率则最高。与女性相比,男性更有可能在使用苯二氮卓类药物或OPR时饮酒。

 

研究者指出医疗保健专业人员在开具OPR和苯二氮卓类药物处方时应向患者强调服药时饮酒的危害。

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<![CDATA[药物警戒快讯.2014年第12期(总第140期)]]>_AG手机版|首页 Thu, 14 May 2015 08:36:59 GMT

药物警戒快讯

                    20141230

                12期(总第140期)

 

内容提要

加拿大启动硫唑嘌呤与进行性多灶性脑白质病的评估工作

加拿大开展免疫球蛋白引起血凝块的安全性评估

加拿大警告加兰他敏的严重皮肤反应风险

加拿大发布静脉注射用甲泼尼龙和肝损伤的安全性信息

加拿大提示索拉非尼的颚骨坏死风险

美国发布抗血小板治疗药物的安全性公告

欧盟发布多粘菌素安全用药的建议

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn

加拿大启动硫唑嘌呤与进行性多灶性脑白质病的评估工作

2014930日,加拿大卫生部发布消息,称因为在全球范围内接受硫唑嘌呤治疗的患者中报告了数例严重脑部感染(进行性多灶性白质脑病,PML)的报告,因此启动与使用硫唑嘌呤相关的PML潜在风险的安全评估程序。

硫唑嘌呤自1966年起在加拿大以依木兰(Imuran)的商品名上市销售。之后,多种依木兰的仿制药也陆续在加拿大上市销售。硫唑嘌呤是一种免疫抑制剂,通过降低免疫系统功能来降低身体防御能力。临床用于肾移植患者和类风湿性关节炎(RA)的治疗。处方信息(加拿大药品专论,CPM)中包含了感染可能性的相关信息,但未具体说明感染类型为PML

进行性多灶性白质脑病(PML

PML是一种由John CunninghamJC)病毒导致的罕见但严重的脑部感染。PML通常发生在免疫功能极低人群中,JC病毒不会导致健康人群患上PML。获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、特定癌症、肺结核或者器官移植患者可能具有较高的PML患病风险。使用特定药物,如其他免疫抑制剂的患者也可能发生PMLPML严重时可导致患者死亡。

PML患者可能出现偏瘫、步态不稳、行为异常、癫痫发作以及昏迷等症状。PML的诊断可基于影像学检查,如磁共振成像(MRI)以及测定脑脊液病毒的实验室检查。但是,PML的最佳检测方法为脑组织活检。目前尚无PML专用的治疗药物。当前治疗的主要机制是提高机体的免疫功能。

评估情况

为评估服用硫唑嘌呤的患者发生PML的风险,加拿大卫生部分析了加拿大不良反应报告、科学和医学文献、国际安全性数据,以及已知的加拿大和国际范围内使用该药品的信息。

大约为期5年的处方数据表明,加拿大的硫唑嘌呤使用表现为社区用药量增加,而医院用药量减少。加拿大数据库尚未收到与使用硫唑嘌呤相关的PML病例。

在全球范围内共发现了56例与使用硫唑嘌呤相关的PML。在这些病例中,24例信息完整,可供进一步评估。在所有24例病例中,硫唑嘌呤均是导致PML的可能原因。但是,难以确定硫唑嘌呤对PML发生的贡献程度有多大,因为硫唑嘌呤通常是与其他可能导致PML的药物联合使用。此外,需要使用硫唑嘌呤治疗的原患疾病也可能会导致PML的发生。

目前尚无证据表明,硫唑嘌呤的剂量对PML的发生存在影响。但是,如减少硫唑嘌呤剂量或者停药,患者病情可能会好转。

评估结论及采取的措施

目前有证据表明硫唑嘌呤的使用与PML之间存在关联性,但难以确定硫唑嘌呤对PML发生的影响程度有多大。然而,医疗专业人员和患者应意识到使用硫唑嘌呤的患者发生PML的可能性。

加拿大卫生部将与药品生产商合作,更新依木兰及其仿制药与PML风险的CPM

(加拿大卫生部网站)

 

加拿大开展免疫球蛋白引起血凝块的安全性评估

加拿大卫生部启动了一项安全性评估,以检查加拿大药品专论中与所有非高免免疫球蛋白产品(出于本摘要的目的,下面称为免疫球蛋白)血凝块(血栓形成事件)风险相关的信息。在加拿大,免疫球蛋白是一个庞大、多样的产品类别,各地区的临床使用相差甚远。免疫球蛋白由加拿大血液服务中心(Canadian Blood Services)及魁北克省血库(Héma-Québec)提供给医院。

该项工作评估了所有免疫球蛋白产品血栓形成(血凝块)风险的现有信息,并确定是否有必要更新所有免疫球蛋白产品的加拿大药品信息。相关证据包括加拿大和国际不良反应报告、科学和医学文献,以及已知的加拿大和国际范围内使用该药品的信息。在此次评估时,收到了19例加拿大报告,均涉及静脉使用(静脉内注射)的免疫球蛋白产品。尽管报告了不同的血栓形成事件,但这些血栓形成事件在类型上未显示出特定的模式。2012年和2013年的两篇文献发现,血栓形成的风险似乎涵盖所有的产品和给药途径。尽管两项研究均有其局限性,但已有足够的证据表明有必要仔细审核所有免疫球蛋白产品的加拿大药品信息。同时,生产商向加拿大提交的其他数据结果也支持有必要对相关药品信息进行统一更新。此外,加拿大卫生部的国际事件监测获知,2013年美国FDA基于出现的上市后报告以及对数据库的评估发布了一份免疫球蛋白药品安全通报。FDA称血栓形成风险存在于所有的给药途径。拟定的这些产品的新标签将包括强烈警告和可能发生的事件类型与风险因素的相关信息。

加拿大卫生部认为基于评估的信息确定,有足够的证据支持对所有免疫球蛋白产品的信息进行更新,并采取了以下行动:

更新了所有免疫球蛋白产品的加拿大药品信息,纳入一条加框警告,并更新‘警告与注意事项’部分中有关血栓形成风险的信息,描述可能发生的事件类型以及风险因素。

将签发一份药品风险通报,以通知加拿大居民免疫球蛋白产品的血栓形成风险。

将继续监测所有免疫球蛋白产品的血栓形成病例,并特别关注肌内和皮下给药的免疫球蛋白产品。

加拿大卫生部将在发现任何其他新的安全性信息时,及时通知加拿大居民并采取必要的行动。

(加拿大卫生部网站)

 

加拿大警告加兰他敏的严重皮肤反应风险

20141118日,加拿大卫生部与强生公司共同发布致医疗专业人员和患者的信,警告与氢溴酸加兰他敏相关的严重皮肤反应。在加拿大,氢溴酸加兰他敏(商品名:REMINYL ER)用于治疗轻度至中度阿尔茨海默氏病(一种痴呆症)。使用该药的患者报告了非常罕见的严重皮肤反应病例,包括Stevens-Johnson综合征、急性全身发疹性脓疱病和多形性红斑。

加拿大目前已经更新了REMINYL ER产品专论的警告和注意事项、不良反应和患者须知,已纳入新的安全性信息。其中警告和注意事项的内容如下:“皮肤:接受REMINYL ER治疗的患者报告了严重皮肤反应(Stevens-Johnson综合征、急性全身发疹性脓疱病)和其他较严重的皮肤反应(例如多形性红斑)。应该指导患者或者护理人员,REMINYL ER治疗期间出现的任何皮肤反应,都要告知医务人员。建议在首次出现皮疹后中止治疗。”

该信息同样适用于加兰他敏的仿制药。可登录强生公司网站加拿大卫生部网站查阅现行的REMINYL  ER产品专论。

(加拿大卫生部网站)

 

加拿大发布静脉注射用甲泼尼龙和肝损伤的安全性信息

加拿大卫生部在2014年第4期《加拿大不良反应通讯》中,对静脉注射用甲泼尼龙引起的肝损伤反应进行了讨论。

甲泼尼龙(甲强龙)是一种强效抗炎类固醇,具有多种剂型。静脉注射甲泼尼龙适用于需要迅速产生强烈激素效应的病例。包括但不限于超敏反应和过敏反应、皮肤疾病、溃疡性结肠炎、休克、器官移植、非创伤性脑水肿和多种其他疾病的辅助治疗。

药物诱发肝损伤的定义是在合理排除其他病因后,由导致肝功能检查异常或者肝功能不全的药物诱发的肝损伤。加拿大甲泼尼龙的产品专论将肝肿大和肝酶水平升高列为潜在不良反应。

截至2014630日,加拿大卫生部共收到4例在使用静脉注射甲泼尼龙期间出现的肝损伤报告,并确定其中一例病例可能与静脉注射甲泼尼龙治疗有关。

在文献中确认了另外28例疑似与静脉注射甲泼尼龙相关的肝损伤。这些病例报道发表于1997年至2014年间。除了1例出现肝酶轻度升高外,使用其他术语报告的不良反应包括:急性肝损伤和重度肝损伤、肝病、肝炎、肝坏死和肝功能衰竭。

很大比例的病例(n = 10)报告转氨酶(ALTAST)水平高于1000 U/L,部分伴有高胆红素血症和黄疸。4例病例报告死亡结局,其中3例患者死于肝功能衰竭,第4例患者在肝移植后死于肾脏并发症。值得注意的是,11例病例是再激发阳性,即重新使用静脉注射甲泼尼龙治疗后再次出现不良反应,观察结果提示与甲泼尼龙存在因果关系。这些病例中许多是在末次肝损伤发作后若干年才出现再激发阳性。

患者年龄范围介于11-71岁。大部分患者(n = 17)是女性,这可能与治疗的疾病在女性中更高发有关。这些疾病包括多发性硬化或者相关疾病,例如脱髓鞘性脑病、球后视神经炎(n = 15)和甲状腺相关眼病(n = 11)。其他疾病还包括克罗恩病和大面积斑秃。另外,文献假定药物诱发的肝损伤在女性中更常见。

静脉注射甲泼尼龙通常采用大剂量冲击治疗,至少11例病例静脉注射甲泼尼龙剂量相当于每天1000 mg。这些病例的给药方案各异,因此很难计算治疗的持续时间以及风险是否呈剂量依赖性。肝损伤(包括急性肝炎)的发作时间从开始治疗后数天至数月不等,符合药物诱发肝损伤的时间范围。

(加拿大卫生部网站)

 

加拿大提示索拉非尼的颚骨坏死风险

索拉非尼(多吉美)于20067月在加拿大上市,是一种口服的多激酶抑制剂,可抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管形成。临床用于治疗不能切除的肝细胞癌、未转移晚期或远处转移的肾细胞(透明细胞)癌和未转移晚期或远处转移、进展性的分化型甲状腺癌。

颚骨坏死(ONJ)是一种累及颚骨的重度骨病,通常表现为下颌骨或者上颌骨的感染性骨坏死。ONJ的特征是8周内没有愈合的颌面部骨损伤。部分不典型症状的患者,可表现出受累区域疼痛和/或麻木、软组织肿胀、脓性分泌物和牙齿松动。

通常认为骨坏死是由局部骨供血不足引起的,因此ONJ病理生理学的主要假说是颚骨的血管受到抑制。越来越多的文献将接受新型抗血管生成药物(酪氨酸激酶抑制剂和靶向血管内皮生长因子的单克隆抗体)治疗后出现的颚骨和其他骨坏死联系在一起。索拉非尼已经被列为疑似与ONJ有关的抗血管生成药物。

目前美国多吉美(索拉非尼)的产品信息表明,索拉非尼上市后有ONJ的病例报告。截至2014829日,世界卫生组织(WHO)全球个案安全性报告数据库系统(VigiBase)共有8例疑似与索拉非尼有关的ONJ报告。截至2014731日,加拿大卫生部还没有收到疑似与索拉非尼有关的ONJ报告。

ONJ的风险因素包括:放疗、牙槽手术(包括拔牙和种牙)、使用义齿、牙周疾病和其他疾病(如癌症、贫血和糖尿病)。已经报告的作为ONJ风险因素的药物包括抗再吸收药物(例如双膦酸盐和地诺单抗)、糖皮质激素、化疗以及抗血管生成药物。

为了降低ONJ的风险,推荐患者维持良好的口腔卫生。在治疗开始前进行彻底的牙科检查并采取适当的口腔预防措施,可有效降低药物相关ONJ的风险。

                                                                       (加拿大卫生部网站)

 

美国发布抗血小板治疗药物的安全性公告

20141116日的《新英格兰医学杂志》发表了双重抗血小板治疗(DAPT)试验信息。临床试验的初步数据显示:和治疗12个月相比,双重抗血小板血液稀释剂治疗30个月可以降低心脏病发作和支架内血凝块形成的风险,但是死亡的总体风险升高。这项临床试验比较了植入药物洗脱冠脉支架后,30个月和12个月应用阿司匹林加氯吡格雷(Plavix)或普拉格雷(Effient)的双重抗血小板治疗。这些支架是很小的药物涂层管,用于植入心脏狭窄动脉内,以保持血管开放并维持血流流向心脏。氯吡格雷和普拉格雷是预防心脏病发作、脑卒中和其他凝块相关疾病的重要药物。

美国食品药品管理局(FDA)正在评价这项试验结果和其他可用数据,尚未根据该临床试验的结果得出任何结论。FDA建议目前医务人员不要更改开处药物的方法。患者不应该停止使用这些药物,因为如果停药可能导致心脏病发作、血凝块形成、脑卒中和其他严重心血管疾病的风险增加。与此同时,FDA相信,用于批准的适应症时,氯吡格雷(Plavix)和普拉格雷(Effient)的治疗获益大于潜在风险。

(美国FDA网站)

 

欧盟发布多粘菌素安全用药的建议

20141024日,欧洲药品管理局(EMA)审查了含抗生素粘菌素或者粘菌素甲烷磺酸钠(多粘菌素)药品的安全性和有效性,并建议变更产品信息,确保安全用于治疗对常规抗生素耐药的严重感染患者。

20世纪60年代起就已开始使用基于多粘菌素的药品,但是由于更少潜在副作用的抗生素的获得,该药品的用量迅速下降。正是由于粘菌素甲烷磺酸钠的使用较少,该药保留了对多种常用抗生素耐药菌的抗菌活性。这导致近年来用药选择少的患者重新使用多粘菌素治疗。但是目前的使用经验提出了产品说明书方面的担忧,尤其是给药剂量和药物在人体内的代谢方式(药代动力学)可能需要更新。欧洲议会因此要求EMA评估现有可获得的数据,并对是否需要变更这些产品的上市许可和产品说明书的修订提出合适的建议。

人用药品管理委员会(CHMP)审查了这些药物现有的药代动力学、有效性和安全性数据。审查的产品是含有粘菌素甲烷磺酸钠的注射用或者吸入用的液体制剂(全身用药),该药在体内转化为粘菌素的活性成分。本次审查不包括口服制剂(主要含有粘菌素但不能被人体显着吸收,只在肠道发挥局部作用)和外用制剂。

CHMP得出结论认为,应该保留粘菌素甲烷磺酸钠的注射或者输注(滴注)剂型治疗敏感细菌引起的严重感染(这些患者的其他治疗方法有限)。如果可能,应该与另一种适当的抗生素联合使用。委员会建议使用国际单位(IU)表示药物的剂量,但是由于粘菌素甲烷磺酸钠的剂量可以有多种单位计量,产品说明书中应该包括单位之间的换算表。危重患者应该采用更高的起始剂量(负荷剂量),以便在体内迅速达到有效抗菌水平。虽然数据非常有限,但委员会仍提出了肾病患者和儿童患者的推荐剂量,并为直接注射入脑或者脊髓周围液体(鞘内或者脑室内)的成人患者提供剂量指导。

CHMP认为粘菌素甲烷磺酸钠可以吸入或者经雾化吸入治疗持续(慢性)铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化患者(吸入用干粉制剂采用不同的剂量,在体内的分布也不同,不受本次审查结论的影响)。

CHMP的意见将提交欧盟议会,欧洲议会适时的发布最终决定。

给医疗卫生专业人员的提示:

管理局的建议是根据目前的临床、药理学和药代动力学数据审查结果得出的,但仍存在明显的缺口,特别是特殊人群(例如儿童和肾损害患者)的药代动力学。正在开展的研究可进一步提供这些药物的药效学和药代动力学信息,从而完善每种剂量建议的证据基础。但是,在此期间产品说明书也应考虑在欧盟范围内更新,以便体现目前已知的信息。

药品的剂量应该一直用粘菌素甲烷磺酸钠IU表示。欧盟和其他地区(例如美国和澳大利亚)粘菌素甲烷磺酸钠和粘菌素规格的单位不同,这会导致医学文献报告错误,也可能导致严重用药错误,为了解决这项差异,推荐在产品信息中补充下表:

静脉内粘菌素甲烷磺酸钠适用于治疗选择有限的由需氧革兰氏阴性致病菌引起严重感染的成人和儿童患者(包括新生儿)。如果可能,应该考虑与另一种抗生素联合使用。

剂量应该遵守相关的治疗指南。根据目前有限的证据,成人患者的推荐剂量是每天900 IU,分2-3次缓慢静脉输注;危重患者的负荷剂量应该达到900IU。肾功能损害的患者根据肌酐清除率减少剂量。

儿童的建议剂量是每天75,000150,000 IU/kg,分3次给药。

粘菌素甲烷磺酸钠静脉内用药不会大量通过血脑屏障。如适用,推荐成人脑室内注射剂量125,000 IU,鞘内注射剂量不大于125,000 IU

静脉使用粘菌素甲烷磺酸钠联用其他可能具有肾毒性或者神经毒性的药物时应该特别谨慎。

吸入粘菌素甲烷磺酸钠溶液可以治疗成人和儿童囊性纤维化患者的铜绿假单胞菌引起的慢性肺部感染。成人的推荐剂量是每天100-200IU,分2-3次给药;儿童是50-100IU,每天2次,根据病情的严重程度和患者的反应调整剂量。

目前正在同时审查产品的质量和测量与检测粘菌素甲烷磺酸钠效力的方式,一旦完成可能需要对说明书进一步的修订。

EMA网站)



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<![CDATA[药物警戒快讯.2014年第11期(总第139期)]]>_AG手机版|首页 Thu, 14 May 2015 08:36:10 GMT

药物警戒快讯

                    20141130

                11期(总第139期)

 

内容提要

欧盟建议加强丙戊酸在女性中的使用限制

欧盟评估未证实使用睾酮类药物会增加心脏问题

英国警示β干扰素制剂的血栓性微血管病和肾病综合征风险

澳大利亚警告安非他酮引起的心血管不良事件风险

加拿大评估贝伐珠单抗和雷珠单抗与血栓性微血管病的风险

加拿大降低双氯芬酸用药剂量

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn

 

欧盟建议加强丙戊酸在女性中的使用限制

由于丙戊酸宫内暴露可能带来发生儿童畸形和发育问题的风险,欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会(PRAC)建议加强对丙戊酸类药品使用的限制。这些建议包括:

除非其他治疗无效或者无法耐受,否则丙戊酸不应用于治疗女童以及已怀孕或者有怀孕可能妇女的癫痫或者双相情感障碍。如果只能选择丙戊酸治疗,治疗期间应采取有效的避孕措施,而且应在具有专业经验的医生监督下进行。已经使用丙戊酸的女性需首先咨询其医生方可停药。

一些成员国中,丙戊酸类药品获准用于预防偏头痛,但怀孕妇女不得用丙戊酸来预防偏头痛。女性在开始偏头痛治疗前应排除怀孕的可能,并在治疗过程中采取可靠的避孕措施。

PRAC还建议处方丙戊酸的医生为女性患者提供全面的信息,以确保其在了解相关风险后作出决定。

这些建议是在对丙戊酸妊娠期暴露影响的现有数据进行评估后得出的。在此次评估中,PRAC还咨询了受到影响的患者及家属代表以及专家团体。鉴于丙戊酸仍是其他疗法失败或者不能耐受的患者的一种可选疗法,PRAC得出结论,女性和医疗专业人员应更好地了解丙戊酸宫内暴露所带来的风险以及采取有效避孕措施的必要性。

近期研究显示,有丙戊酸宫内暴露的学龄前儿童存在发育问题的风险高达30%40%,包括:走路与说话晚、记忆问题、言语障碍,以及智力低下。此外,数据显示,有丙戊酸宫内暴露的儿童发生出生畸形(如神经管缺陷和腭裂)的风险约为11%,相比之下普通人群的该风险为2%3%。现有的数据还显示,有丙戊酸宫内暴露的儿童罹患孤独症谱系障碍(大约超出普通人群的3倍)和儿童孤独症(超出普通人群的5倍)的风险增加。另外,有限的数据表明,有丙戊酸宫内暴露的儿童更可能出现注意缺陷多动障碍(多动症)的症状。

PRAC建议向欧盟范围内的所有医疗专业人员和接受丙戊酸处方的女性提供教育资料,告知其相关风险。医生需定期对接受治疗的女性进行评估,包括对处于青春期的女孩和计划怀孕的妇女进行评估。PRAC强调,女性患者需首先咨询其医生方可停用丙戊酸。

根据最新的信息和建议,欧洲的药品信息将更新,包括面向医疗专业人员和患者的产品信息。PRAC的建议将提交至人用药品相互承认和分散评审程序协调组(CMDh),由其形成最终意见。

丙戊酸自上世纪60年代以来获准在欧盟用于癫痫和双相情感障碍的治疗。部分丙戊酸类药品还获得某些欧盟成员国批准用于预防偏头痛。丙戊酸相关药物已通过国家注册程序在所有欧盟成员国,以及挪威和冰岛注册,并以多种商品名销售。

EMA网站)

 

欧盟评估未证实使用睾酮类药物会增加心脏问题

出于对睾酮类药物严重心脏和血管副作用,包括心脏病发作的关注,欧洲药品管理局的药物警戒风险评估委员会(PRAC)在欧盟范围内完成了对含睾酮药物的评估。PRAC的评估并未发现一致的证据表明体内不能生成足够睾酮(一种称为性腺机能减退的疾病)男性在使用睾酮类药物时可增加心脏问题风险。委员会认为睾酮类药物的获益仍然超过其带来的风险,建议该类药物可继续用于其获准的用途,但应仅用于已得到体征和症状以及实验室检查证实的体内睾酮缺乏男性患者。

有关此类药物严重心脏副作用风险的证据并不一致。尽管包含3项近期发表试验在内的一些研究,确实表明使用睾酮类药物的男性与未用药男性相比心脏问题风险增加,但这些研究均有其局限性并且其他研究并未证实该风险。PRAC还注意到,睾酮缺乏本身即可增加心脏问题的风险。PRAC因此建议,含睾酮药物应仅用于已得到体征和症状以及实验室检查证实的体内睾酮缺乏男性患者。应更新所有含睾酮药物的欧盟药品信息,以纳入该建议以及禁止存在严重心脏、肝脏和肾脏问题的男性使用此类药品的警告。药品信息将强调以下内容:65岁以上患者中的安全性和有效性数据有限,睾酮水平随年龄增加而降低,以及不存在特定年龄段睾酮参考值这一事实。

将继续监测睾酮类药物的安全性。特别是正在进行的一系列研究的结果将用于此类药物未来的定期获益/风险评价。

PRAC的建议将转发人用药品相互承认和分散评审程序协调组(CMDh),由其形成最终意见。

药品详情

含睾酮药物已通过国家注册程序,获准在所有欧盟成员国以不同的商品名上市销售。这些药品以多种剂型在售,例如:口服胶囊,皮下埋植剂和皮肤贴片,皮肤外用凝胶或者溶液。

含睾酮药物用于替代性腺机能减退男性体内的睾酮。睾酮用于健康老年男性在欧盟未获批准。

睾酮是一种名为雄激素的荷尔蒙,主要负责男性生殖功能的发育。在性腺机能减退男性中,睾酮水平异常偏低,影响了正常的性发育。含睾酮药物通过弥补体内缺乏的睾酮,有助于恢复男性正常的睾酮水平,以确保男性正常的性发育。性腺机能减退可能的体征和症状包括:性发育不全、性功能低下、不育、疲劳、情绪抑郁、轻度贫血、肌肉体积和力量减少,以及体脂肪增加。

EMA网站)

 

英国警示β干扰素制剂的血栓性微血管病和肾病综合征风险

201491日,英国药品和保健产品监管局(MHRA)联合欧洲药品管理局(EMA),以及相关生产企业向医疗专业人士发出警示信息,提醒关注与β干扰素制剂用于多发性硬化症治疗相关的重要安全性信息。

相关安全信息:

β干扰素制剂治疗多发性硬化症期间,已经报告了血栓性微血管病(TMA)病例,包括致死病例。大多数TMA病例表现为血栓性血小板减少性紫癜或者溶血性尿毒综合征。

另外还报告了肾病综合征病例,这些病例基本都原患有不同基础的肾病。

TMA和肾病综合征均可在开始β干扰素治疗后数月或者数年出现。

如果发生这些病症,应按照以下建议,立即进行治疗。

关于TMA的建议:

TMA的临床特征包括:血小板减少、新发高血压、发热、中枢神经系统症状(如意识混乱和麻痹)以及肾功能损害。如果观察到TMA的临床指征,应检测患者的血小板水平,血清乳酸脱氢酶水平和肾功能。还应检查血涂片中的红细胞碎片。

如果确诊为TMA,应立即进行治疗(考虑血浆置换治疗),并立即停用β干扰素。

关于肾病综合征的建议:

定期监测患者肾功能,尤其是存在高肾病风险患者的肾功能,并警惕肾病综合征的早期体征或症状,如水肿、蛋白尿、肾功能损害。

如果发生肾病综合征,应立即进行治疗,并考虑停止β干扰素治疗。

其他信息

本次警示信息是在欧洲药品监管局对收到的与使用β干扰素制剂治疗多发性硬化症相关的TMA和肾病综合征病例进行评估后发出的。在安全信息评估过程中,无法排除β干扰素制剂与肾病综合征的因果关系,以及β干扰素制剂与TMA的因果关系。

血栓性微血管病(TMA)是一种严重疾病,特征表现为闭塞性微血管血栓形成和继发性溶血。早期临床指征包括血小板减少、新发高血压和肾功能受损。提示TMA的实验室检查结果包括血小板计数减少、血清乳酸脱氢酶(LDH)升高及血涂片中裂红细胞(红细胞碎片)增多。

肾病综合征是一种以蛋白尿、肾功能受损和水肿为特征的非特异性肾脏疾病。

相关生产企业的产品特性概要(SmPC)和药品说明书(PL)中已对TMA和肾病综合征的信息进行了更新。

MHRA网站)

 

 

澳大利亚警告安非他酮引起的心血管不良事件风险

澳大利亚医疗产品管理局(TGA)在201410月第5期《Medicines Safety Update》中对安非他酮引起的严重心血管不良事件进行了警示。

安非他酮( Bupropion)是一种儿茶酚胺、去甲肾上腺素和多巴胺的神经元再摄取的选择性抑制剂,已在澳大利亚批准作为尼古丁依赖者的一种短期辅助疗法,与心理辅导和脱瘾措施联合使用来帮助戒烟。

安非他酮之前的药品信息(PI)包含了有关高血压的信息。然而,该药品上市后TGA收到有关该药的较严重的心血管事件报告,包括心肌梗塞的自发报告。截止到201471日,TGA收到了数十例与使用安非他酮相关的心血管不良事件报告,中包括24例心肌梗死报告,5例脑血管意外报告,以及1例短暂性脑缺血发作报告。

为降低药品风险,TGA与新药申办者一起密切合作,对药品信息进行了更新,在“注意事项”中强调了与心血管相关的严重不良事件。更新后的药品信息告知,既往患有或未患有高血压的患者接受安非他酮单独治疗以及与尼古丁替代疗法联合治疗后均报告了严重高血压,需要紧急治疗。更新后的信息还告知,由于相关临床经验有限,尚无法确立安非他酮在有心肌梗塞或者不稳定性心脏病近期病史的患者中的安全性。因此,医疗专业人员对此类患者应慎用安非他酮。建议对服用安非他酮的患者,尤其是既存高血压的患者进行血压监测,如观察到血压显着升高后应考虑停药。当安非他酮与尼古丁透皮给药产品(贴片)联用时,观察到较高的高血压发生率。如须联用安非他酮和尼古丁贴片,应谨慎并建议每周监测血压。

 TGA网站)

 

加拿大评估贝伐珠单抗和雷珠单抗与血栓性微血管病的风险

为评估贝伐珠单抗(AVASTIN)与血栓性微血管病(TMA,一种影响小血管的凝血障碍)风险的最新证据,以确定目前采取的风险最小化措施是否仍然恰当,以及评估雷珠单抗(LUCENTIS)的安全性数据,以确定TMA是否是该产品需要采取最小化措施的一种新型风险,加拿大卫生部启动了安全性评估,以评价与使用AVASTINLUCENTIS相关的TMA可能风险的现有信息。AVASTINLUCENTIS为血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂的生物制剂(活体来源制品)。这些药物有助于阻止肿瘤周围和眼内的血管异常生长。此次评估是加拿大卫生部对较大一类VEGF抑制剂的评估行动的后续行动。在当时,TMAAVASTIN的已知安全性问题,但不是LUCENTIS的已知安全性问题。

加拿大卫生部估计,2009年至2013年间由药房开处的AVASTIN处方数为24,504张,LUCENTIS338,889张。

在此次评估时,加拿大卫生部共收到7例怀疑与AVASTIN相关的TMA报告。这些报告涉及采用AVASTIN治疗不同类型癌症的患者。加拿大卫生部还收到27例怀疑与AVASTIN相关的蛋白尿报告。蛋白尿是一种重要的肾损伤体征,可能由TMA导致。总的说来,在加拿大,怀疑与AVASTIN相关的TMA或者蛋白尿报告估计是罕见的。没有收到与LUCENTIS相关的TMA报告,收到1例怀疑的蛋白尿报告。总的说来,在加拿大,怀疑与LUCENTIS相关的TMA或者蛋白尿报告估计是十分罕见的。

在文献中已发表了AVASTIN暴露后发生的TMA和蛋白尿病例。在某些病例中,肾脏功能和蛋白尿在停药后改善,表明该不良反应至少是部分可逆的。在文献中,有关TMALUCENTIS间关联的信息非常有限。检索到1例报告,其中药物在发生TMA后被停用,患者经过治疗痊愈。

结论:基于临床研究和现实世界使用所得到的证据,AVASTIN当前的处方信息(CMP)中已包含了肾脏TMA与相关蛋白尿风险的警告。鉴于此次评估时已有的证据,TMA被认为不是LUCENTIS的风险。

加拿大卫生部决定继续监测有关AVASTINLUCENTIS的不良反应信息,以识别并评估潜在的危害。

(加拿大卫生部网站)

 

加拿大降低双氯芬酸用药剂量

2014106日,加拿大卫生部发布了对双氯芬的心血管安全性评价结果,并降低了双氯芬酸的用药剂量。

双氯芬酸属于非甾体抗炎药(NSAIDs),于19891231日首次在加拿大上市销售,用于多种疾病的对症治疗,如关节炎引起的疼痛和炎症,肌肉、骨骼或软组织创伤相关疼痛和炎症,还包括扭伤、拔牙后疼痛的短期治疗。

严重心脏病和卒中相关不良事件是双氯芬酸及其他NSAIDs药品罕见、已知的副作用。在有心脏病发作、卒中病史或者存在相关风险因素的患者中,包括患有心绞痛、充血性心力衰竭、高血压、高血脂、糖尿病以及吸烟的患者,这种风险更高。

2013年在《柳叶刀》(Bhala等)杂志上发表的一项研究促使加拿大启动了此次评估。该研究显示,双氯芬酸的心脏病和卒中相关不良事件较其他NSAIDs高,而且与环氧化酶2COX-2)抑制剂相当。

此次评估的目是评价双氯芬酸是否增加严重心脏病或卒中相关不良事件风险,尤其对于原有心脏病、卒中病史或存在相关风险因素的患者。此次评估审查的证据包括科学和医学文献、加拿大患者报告,以及加拿大和全球范围内有关该产品的相关信息。评估的药品包括含双氯芬酸的片剂和栓剂(VOLTARENVOLTAREN SRVOLTAREN RAPIDE,或者ARTHROTEC和仿制药品)。

评估的主要结果:

1、双氯芬酸在加拿大的使用情况:从2008年至2012年,加拿大药房每年配发超过2百万张含双氯芬酸的口服制剂处方和接近3万张含双氯芬酸的栓剂处方。

2、加拿大的严重心脏病和卒中相关不良事件报告:从200811日至20121231日,加拿大卫生部共收到了39例与双氯芬酸使用相关的严重心脏病和卒中不良事件报告,其中1例死亡。尽管部分报告未提供足够的信息来进行全面分析,一些病例确实表明双氯芬酸在导致严重心脏病和卒中相关不良事件中可能的作用。

3、科学报道:

加拿大卫生部曾经于2008年对双氯芬酸进行了一次安全性评估,发现双氯芬酸与严重心脏病和卒中不良事件的风险增加有关,尤其是在高剂量(150 mg/天或者更高剂量)下。双氯芬酸与高剂量下风险增加的相关信息已经在产品的说明书中进行了提示。此次评估调查了自2008年以来发表的新证据,这些证据证实了双氯芬酸在所有适应症中均存在此风险;几项较大规模研究证实,使用双氯芬酸患者中心脏和卒中风险要高于未使用双氯芬酸或NSAIDs的患者。

此外,证据还表明双氯芬酸的心脏病和卒中风险与COX-2 抑制剂相当,且该风险可能随剂量增加或者用药时间延长而增加,在有心脏病、卒中、未控制的高血压病史或者有相关风险因素的患者中此风险更高。

4、全球数据:

在此次评审时,世界卫生组织(WHO)个案病例安全性报告数据库系统(VigiBase)中共包含1740例与使用双氯芬酸相关的心脏病和卒中相关不良事件。这些报告来源于50多个国家。欧洲药品管理局也对当前的证据进行了评估,并发布了题为“双氯芬酸使用与心脏病和卒中相关不良事件风险增加相关,与COX-2 抑制剂相当”的药品安全性通报。

结论与措施:

加拿大卫生部对双氯芬酸的安全性评估发现双氯芬酸与心脏病和卒中风险的增加相关,其程度与COX-2 抑制剂相当,因此在处方或使用双氯芬酸时应考虑到该风险。为进一步减少与双氯芬酸相关的风险,在含双氯芬酸产品的处方信息中增加了额外的信息,包括:

1、说明双氯芬酸在较高剂量(150 mg/天)时与心脏病和卒中相关不良事件风险增加相关,与COX-2 抑制剂相当;

2、将除VOLTAREN RAPIDE外的双氯芬酸所有适应症的最大日剂量从150 mg减至100 mg,而VOLTAREN RAPIDE则仅允许在痛经首日治疗时采用200mg的剂量。

3、建议对于心脏病和卒中相关不良事件高风险患者,不应首先考虑使用NSAIDs,尤其是COX-2 抑制剂类药品。

双氯芬酸局部制剂不在此次更新药品说明书之列,如凝胶或滴眼液。

加拿大卫生部称,按说明书建议用药,双氯芬酸的总体获益仍超过风险。加拿大卫生部将在发现任何其他新的安全性信息时,及时通知加拿大公民并采取必要的行动。

(加拿大卫生部网站)



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<![CDATA[药物警戒快讯.2014年第10期(总第138期)]]>_AG手机版|首页 Thu, 14 May 2015 08:35:26 GMT 药物警戒快讯

                    20141030

                10期(总第138期)

 

内容提要

欧盟进一步加强阿戈美拉汀肝损害风险警告

美国发布达比加群酯与华法林对比的研究结果

WHO通报决奈达隆与房室传导阻滞信号

研究认为疾病终末期可停止使用他汀类药物

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn

 

欧盟进一步加强阿戈美拉汀肝损害风险警告

2014926日,欧洲药品管理局(EMA)发布消息称,已完成对抗抑郁药阿戈美拉汀的审查,结论是该药品的获益仍大于风险。然而,管理局建议应采取进一步的措施,使发生肝毒性的风险降至最低。

阿戈美拉汀用于治疗成人重症抑郁症。20092月在欧盟首次获得批准,现已在所有欧盟国家及冰岛上市。该药作用方式有两种,一种是通过刺激通常被褪黑激素激活的MT1MT2受体起作用,另一种是通过阻断通常被神经递质5-羟色胺(也称为血清素)激活的5-HT2C受体起作用。这被认为可导致大脑区域内控制情绪的神经细胞间多巴胺和去甲肾上腺素水平升高,有助于缓解抑郁症状。该药还有助于患者恢复正常睡眠。

该药在2009年被批准上市是因为研究表明阿戈美拉汀具有与其他抗抑郁药相似的疗效,但该药与现有抗抑郁药相比具有不同的作用机制和不同的安全性,故认为只要定期进行肝功能检查,阿戈美拉汀可能是某些患者有价值的治疗药物。然而,不断有报道称该药对肝脏产生副作用。一项观察性研究表明,在临床使用中有明显不遵守说明书要求的肝功能监测计划的情况。因此,管理局认为需要反复说明肝功能监测的重要性,这是安全使用该药的基础。

管理局提出了新的风险管理建议,要求向所有使用阿戈美拉汀的患者发放患者手册,使其了解可能存在的肝脏风险和需要留意的肝病征象。该手册还包括监测肝功能重要性的信息。同时在药品说明书中加强警告,强调患者应在开始用药前和治疗期间定期进行肝功能检查。如果检查结果显示有肝损伤(即氨基转移酶升至正常上限的3倍以上),患者将被禁止使用阿戈美拉汀治疗或停止已经使用的该药。

新建议是继欧洲药管局药物安全风险评估委员会(PRAC)最近一次对阿戈美拉汀进行的获益-风险评估后提出的。PRAC建议阿戈美拉汀应禁用于375岁的患者,因为这些患者存在发生肝脏严重不良反应的较高风险,且没有资料表明该人群能从药品中获益。然而,阿戈美拉汀当前的产品说明书中已经包括了375岁的患者不应使用该药的警告,CHMP认为现有数据不支持将该警告升级至禁忌症。CHMP意见已呈报给欧洲委员会,由欧洲委员会做出有法律约束力的决定。

 

致患者的信息:

已报道使用阿戈美拉汀治疗重症抑郁症的患者出现了肝脏问题。为将肝损伤的风险降至最低,患者应了解下列信息:

医生应在您使用阿戈美拉汀治疗开始前和治疗期间定期检查肝功能。如果检查发现存在肝损伤,医生将立即停止治疗。

必须了解肝损伤的症状和体征,包括尿液颜色变深、粪便颜色变浅、皮肤/眼部黄染、右上腹痛和出现长时间及不明原因的疲劳。如果出现这些症状,应立即停药并及时就诊。

已要求向所有使用阿戈美拉汀的患者发放患者手册,该手册包含更多肝脏副作用的风险信息。有任何问题都可以向医生或药剂师咨询。

致医生的信息:

 

医生应遵循下列这些建议:

应对每位患者进行基线肝功能检查,血清氨基转移酶超过正常上限3倍的患者不应使用该药治疗。

在治疗期间,必须在第361224周监测肝功能,此后当有临床表现时也应定期监测。

如果血清氨基转移酶超过正常上限的3倍或患者出现肝损伤的症状或体征,必须立即中止治疗。

应告知患者肝损伤的症状和肝功能监测的重要性,并告知患者如果出现这些症状应立即停用阿戈美拉汀,并及时就诊。

 

美国发布达比加群酯与华法林对比的研究结果

FDA最近在医保患者进行了一项新的研究,对达比加群酯(Pradaxa)与华法林发生缺血性或血凝块相关卒中、脑出血、胃肠(GI)大出血、心肌梗死(MI)和死亡的风险进行了比较。这项新的研究纳入了来自超过134,000365岁医保患者的信息。结果表明,在新使用稀释血液药物的患者中,Pradaxa引起血凝块相关卒中、脑出血和死亡的风险低于华法林。该研究还表明,使用Pradaxa发生胃肠大出血的风险高于华法林。这两种药物发生心肌梗死的风险相似。

重要的是,参加这项新的研究的患者人数和年龄远大于FDA早先审查上市后数据时使用的患者人数和年龄,并且使用更为先进的分析方法收集和分析相关事件。除心肌梗死以外,该研究结果与作为Pradaxa批准依据的临床试验结果一致。基于这些最新结果,FDA坚持认为获益大于风险,不改变目前的标签或使用说明。

FDA建议患者在未经医生同意的情况下不应停用Pradaxa(或华法林)。停用稀释血液药物(如Pradaxa和华法林)可能增加卒中的风险,结果导致永久残疾和死亡。医生应坚持按药物标签中的给药说明开处Pradaxa医生和患者要将与使用这些药物有关的不良事件或副作用报告给FDA MedWatch(安全性信息和不良事件报告项目)。

 

WHO通报决奈达隆的房室传导阻滞风险信号

2014年第3WHO药品通讯中,WHO发布了关于决奈达隆与房室(AV)传导阻滞信号的信息。决奈达隆是一种不含碘的胺碘酮类似物,其作用包括减慢窦性心律、延PR间期以及轻度延长QTc间期而不影响QRS间期。决奈达隆400 mg每日两次自2009年起已在美国、加拿大、澳大利亚、欧盟和其他国家获批用于降低阵发性或持续性房颤(AF)或房扑(AFL)患者,以及近期发生AF / AFL及伴有相关心血管危险因素患者心血管住院的风险1-3

截止2013920日,WHO全球个案安全性报告(ICSR)数据库VigiBase TM共收到15份决奈达隆与AV传导阻滞之间关联的报告,其中13ICSR中决奈达隆为唯一的可疑药物,1份来自关于70例患者心电图监测结果的文献。对于这些ICSR,尽管在6例患者中无法排除其他伴随用药的作用, 因果关系评估总体提示AV传导阻滞的发生与决奈达隆之间存在可能的关联。在采用检索词决奈达隆和(AV传导阻滞OR房室传导阻滞)检索PubMed,未检到已发表的病例或病例系列报告。标签产品信息未提到AV传导阻滞为决奈达隆的不良反应,仅在一份临床试验发表物中专门将AV传导阻滞报告为不良反应。“AV传导阻滞与决奈达隆组合值得进一步研究,应将其视为一项信号。

VigiBase中的病例报告分析

截止2013920日,WHO全球ICSR数据库VigiBase TM共收到14个案安全性报告ICSR)和1份文献数据中的ICSR 5。这些ICSR来自美国(8份)、德国(3份)、加拿大(1份)、以色列(1份)和西班牙(1份)。

14ICSR中有10例女性和4例男性患者;10例患者报告了年龄,范围从28岁至87岁,(7例患者> 65岁;4例患者75岁以上);12例为严重,其中1例为致死性;14例中6例未报告AV传导阻滞的程度,6IAV传导阻滞,2II度传导阻滞;8例病例的决奈达隆剂量为400 mg每日两次,2例为400 mg但未报告给药频率,4例剂量不详;9例报告了停药;4例结局 痊愈2例在决奈达隆停药次日恢复),1正在恢复

一例装有起搏器的28岁女性在开始决奈达隆治疗14天后由于IIAV传导阻滞I型、完全性AV传导阻滞和起搏器节律加快而就诊,首先减小了决奈达隆的剂量,患者病情改善,27天后停用决奈达隆,再用药时未复发。在所有ICSR中,除1份外,决奈达隆均为可疑药物;在10例中报告了伴随用药,在7例提到地高辛、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和胺碘酮(1例)为既往伴随用药;在7例病例中,未报告发病时间;1例死亡病例由于患者死亡日期与使用日期的同一月内,故可认为发病时间小于1个月;在7例病例中报告的发病时间范围是7天至1年零5个月。其中1例病例发病时间与使用时间不一致,无法判断该病例中决奈达隆与AV阻滞之间存在可能的关联。

来自文献数据的ICSR含有一项研究,在该研究中70例平均年龄67岁、NYHA分级I-III级、左心室射血分数正常的房扑或阵发性或持续性房颤患者(男性35例,女性35例)在住院心电图监护下开始接受决奈达隆400 mg治疗,每日两次共354例患者出现了IIAV传导阻滞、QT间期延长伴窦性心动过缓(未说明AV传导阻滞患者的例数),并需要中止决奈达隆治疗,在其他4例患者中,由于未说明的副作用在4周随访期间内中止了决奈达隆治疗5

文献和标签

EMA产品特征概要、2013327日的FDA决奈达隆标签或Auspar(澳大利亚公众评估报告)决奈达隆产品信息中均未提到房室传导阻滞不良反应1-3

Auspar“临床结果一节中包含了6项安全性研究的安全性数据结果2,在研究DAFNE中,决奈达隆组中的2例患者(1%)出现了AV传导阻滞(1200 mg组中1例患者,1600 mg组中1例患者),与之相比,安慰剂组中为2例患者(3%);在ADONIS研究中,决奈达隆组6例死亡病例中的1例由IIIAV传导阻滞所致;在治疗后心脏不良事件(TEAE)中未提到AV传导阻滞;在ERATOEURIDISATHENADIONYSOS研究中未提到AV传导阻滞不良反应;在ERATO研究中,决奈达隆组更常发生PR间期延长2

Auspar“临床结果一节还纳入了生物利用度和生物等效性(BA / BE)以及药代动力学研究的安全性数据结果2。在包括332例健康志愿者的11BA / BE、药代动力学和相互作用研究中,44例受试者在决奈达隆单药疗法(39例)或联合普萘洛尔(1例)、地尔硫卓(1例)、雌激素(2例)和葡萄柚汁(1例)治疗时发生了I度或IIAV传导阻滞;1AV传导阻滞为严重不良事件(SAE),2例由于AV传导阻滞而退出研究(1例为提到的严重不良事件);导致AV传导阻滞的剂量范围为400 mg2400 mg,但未全部说明。在5项研究中PR间期延长。

www.clinicaltrials.gov网站上,有6项决奈达隆研究的结果。在HESTIAODYSSEUSPALLAS研究中,未将AV传导阻滞收载为严重不良事件或不良事件;在I健康受试者中达比加群酯与决奈达隆的药物相互作用研究36例健康志愿者)中接受达比加群酯150 mg + 2小时后决奈达隆400 mg治疗的1例受试者发生IAV传导阻滞不良事件;III期研究ATHENA中决奈达隆组的1例患者发生了完全性房室传导阻滞(严重不良事件);III期研究DIONYSOS中决奈达隆组无AV传导阻滞,胺碘酮组的1例患者发生了IIAV传导阻滞(严重不良事件)6

此外,还检索了关于奈达隆临床试验结果的已发表文献,但未开展系统评价。EURIDISADONIS试验7828例患者接受决奈达隆治疗,409例患者接受了安慰剂治疗)在接受决奈达隆治疗的22例患者(2.7%)和接受安慰剂治疗的8例患者(2%)中发生了心动过缓或传导阻滞不良事件(p = 0.56);在接受决奈达隆治疗的8例患者(1%)和接受安慰剂治疗的3例患者(0.7%)为严重不良事件(p = 1.0)。其中术语任何心动过缓或传导阻滞事件包括完全性AV传导阻滞、窦性心动过缓、IAV传导阻滞和结性心律失常。

ATHENA试验(2,301例患者接受了决奈达隆400 mg每日两次,2,327例患者接受了安慰剂治疗)未提到AV传导阻滞为不良事件8,该研究强调在伴有更广泛的心血管疾病并已接受确定的(二级)心血管预防药物,即β受体阻滞剂、他汀类、血管紧张素转化酶抑制剂和抗血栓疗法的患者亚组中,使用决奈达隆降低了死亡率和因心血管疾病引发的住院率。PALLAS试验结果中未提及AV传导阻滞不良反应。决奈达隆组有13例心律失常所致的死亡(2.5%),安慰剂组有4例死亡(0.8%),但未说明心律失常的类型10。三分之一的患者接受了地高辛治疗,在该亚组中21%的决奈达隆患者,11%的安慰剂患者永久性提前中止治疗,未说明原因10

2011年发表的一篇综述论文未提及AV传导阻滞为决奈达隆的可能不良反应,但提到决奈达隆减慢了心率并延长了AV结不应期,因此可导致PR间期延长11

讨论

如前所述,对VigiBase TM中的ICSR进行分析,因为报告日期与药物使用日期不一致,有1例病例无法判断关联性。在其余13ICSR中的6份,在开始决奈达隆治疗前给予了可能延长PR间期的伴随药物:地高辛(1例)、β受体阻滞剂(美托洛尔2例,比索洛尔1例,卡维地洛2例,阿替洛尔1例,吲哚洛尔1例)和钙通道阻滞剂(乐卡地平)。另外,其中1例病例中胺碘酮为伴随用药(与地高辛联用),对房室传导可能存在协同效应,I类或III类抗心律失常药如胺碘酮与决奈达隆联用是禁忌的。在所有这6例病例中,伴随用药在AV传导阻滞中起到了协同效应,但由于发生时间以及决奈达隆的药效学特征,无法排除该药物的作用。在2例病例中,伴随用药无导致AV传导阻滞的潜在可能,在4例病例中(包括唯一的死亡病例),未报告伴随用药。

在所分析的13ICSR中,9例患者(70%)为女性。值得注意的是,在健康受试者中实施的一项药代动力学研究中,决奈达隆在老年女性中的血浆浓度升高,老年男性中的决奈达隆暴露与年轻男性相比大约增加了25%,老年女性与老年男性相比大约增加了50%,老年女性中决奈达隆的药代动力学参数与老年男性相比大约增加了60%

II度和IIIAV传导阻滞在临床试验EURIDIS 2, 7ADONIS 2, 7ATHENA 2, 6DIONYSOS 2,  6ERATO 2中为排除标准之一,除了装有起搏器的患者以外,它们是决奈达隆治疗的禁忌症之一1-3。所有ICSR均未报告II度或IIIAV传导阻滞病史(2例装有起搏器的患者,未提到起搏器的适应症和植入的详细情况)。

结论

如前所述,由于生物学合理性、发生时间和停药结果,对这13ICSR的总体分析支持决奈达隆与AV传导阻滞之间存在关联,但伴随用药可能具有诱发或协同作用。在关于70例患者心电图监测结果的文献中(尽管它未说明在决奈达隆治疗后出现AV传导阻滞的患者例数,也未详细说明伴随用药或病理状态),鉴于发生的时间,决奈达隆在AV传导阻滞发作中所起的作用似乎是明确的。

Pubmed中采用检索词“dronedarone AND (AV block OR atrioventricular block)”进行检索,未发现已发表的病例或病例系列。产品标签信息说明AV传导下降是决奈达隆的电生理效应之一,但未提到AV传导阻滞为决奈达隆的不良反应。在报告临床试验结果的已发表论文中,提到了AV传导阻滞为不良反应。在www.clinicaltrials.gov中公布的研究结果(6项临床试验)中的2项研究中发现了AV传导阻滞不良事件或严重不良事件。

按照WHO定义,信号为有关某一不良反应与某药物之间可能存在因果关联的报告信息,该关联为此前未知或未完全证实的。因此,从一方面讲,在处方者告知中未提到AV传导阻滞为决奈达隆的不良反应,在III期临床试验结果的发表物中也很少报告,从另一方面讲,两项药代动力学临床试验的信息以及对VigiBaseICSR的分析提供了决奈达隆与AV传导阻滞之间的可能关联,应将该组合视为一项信号,并值得进一步研究。

 

参考文献

1. Summary of product characteristics for Dronedarone Hydrochloride. URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product _Information/human/001043/WC500044534.pdf.

Accessed 20 September 2013. Australian Public Assessment Report for Dronedarone Hydrochloride.URL:http://www.tga.gov.au/pdf/auspar/auspar-multaq.pdf.Accessed 20 September 2013.

3.FDA.Multaq Label FDA March 27th 2013.URL:http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/022425s021lbl.pdf. Accessed 20 September 2013.

4. Da Costa D, Brady WJ, Edhouse J. Bradycardias and atrioventricular conduction block. BMJ. 2002 Mar 2;324(7336):535-8.

5. Wetzel U, Hindricks G, Bollmann A, Salmas J, John S, Kornej J et al. Safety and efficacy of dronedarone in clinical routine use in patients with atrial arrhythmias, Herbsttagung DGK Nürnberg 2010-POSTER HZ Leipzig, Clin Res Cardiol. 99, Suppl 2, October 2010 / DOI: 10.1007/s00392- 010-1200-0.

6.Clinicaltrials.govURL: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=dro nedarone. Accessed between October 11th and Nov. 5th 2013.

7. Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, Roy D, Kowey PR, Capucci A et al. EURIDIS and ADONIS Investigators. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med. 2007 Sep 6;357(10):987-99.

8. Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, Gaudin C, Page RL, Torp-Pedersen C et al. ATHENA Investigators. Effect of dronedarone on cardiovascu- lar events in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):668-78.

9. Pisters R, Hohnloser SH, Connolly SJ, TorpPedersen C, Naditch-Br?lé L, Page RL, Crijns HJ; for the ATHENA Investigators. Effect of dronedarone on clinical end points in patients with atrial fibrillation and coronary heart disease: insights from the ATHENA trial. Europace. 2013 Sep 26, e-pub ahead of print.

10. Connolly SJ, Camm AJ, Halperin JL, Joyner C, Alings M, Amerena J et al. Dronedarone in highrisk per- manent atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Dec 15;365(24):2268-76. doi: 10.1056/NEJMoa1109867.

11. Naccarelli GV, Wolbrette DL, Levin V, Samii S, Banchs JE, Penny-Peterson E et al. Safety and efficacy of dro- nedarone in the treatment of atrial fibrillation/flutter. Clin Med Insights Cardiol. 2011;5:103-19.

 

研究认为疾病终末期可停止使用他汀类药物

《美国医学会杂志》20147月发表了一篇关于疾病终末期停止使用他汀类药物的文章。最新研究结果显示,在癌症终末期或其他终末期疾病患者中停止使用他汀类药物不会造成有害影响,并可能有助于改善患者的生活质量。

最近,在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上演讲的数据显示,在晚期疾病患者中停止使用他汀类药物似乎能产生一定的益处。本研究的第一作者,来自位于奥罗拉的科罗拉多大学癌症中心的Jean Kutner,将有关何时停止预防性用药的研究称为“一种全新的研究”。

他汀类药物由于能够降低胆固醇,降低心脏病发作和卒中的风险,是最常用的药物之一。大约40%的药物被处方用于预防首次心脏病发作或卒中,患者通常在随后的一生中服用这些药物。

Kutner和她的助手以及姑息治疗研究协作组(EPCRC)(在美国拥有超过20家成员单位)入选了381例寿命估计为7个月的患者。大约一半患有癌症,所有这些患者均服用他汀类药物治疗至少3个月。三分之二的患者服用他汀类药物超过5年。

一半患者随机化继续接受该药物治疗,另一半则停用该药物。至少监测患者1年,追踪其心血管事件、生活质量的变化以及生存期。

两组60天内死亡率相似,大约为20%。心血管事件发生率相似,大约为6%。继续接受他汀类药物治疗的患者的中位生存期为190天,相比而言,停用他汀类药物患者的中位生存期为229天。退出他汀类药物治疗的患者生活质量显着改善,尤其是幸福感和支持感。另外,停用该药物还节省了费用。终止服用他汀类商品名药物的患者在研究期间节约了716美元,而终止服用他汀类通用名药物的患者节约了629美元。研究者提到,在临终治疗中是否以及何时停止预防性药物是一个重要问题。有些患者甚至开始使用抗癌药物或用于镇痛的阿片类,更增加了药物蓄积的不良事件风险。

Kutner建议预期寿命小于1年,正在服用他汀类药物但近来未出现心脏病发作或卒中的患者应与医生讨论停用该药物。

 

参考文献:Rebecca Voelker, MSJ, Statin Use May Stop When Illness Is Terminal, Study Says. JAMA. 2014;312(3):221

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<![CDATA[药物警戒快讯.2014年第9期(总第137期)]]>_AG手机版|首页 Thu, 14 May 2015 08:34:21 GMT 药物警戒快讯

                    2014928

                9期(总第137期)

 

内容提要

欧盟限制溴隐亭在抑制产后泌乳中的应用

欧盟评估认为左炔诺孕酮和乌利司他的避孕效果与体重无关

加拿大警告与非格司亭和聚乙二醇非格司亭相关的毛细血管渗漏综合征风险

加拿大警示与顺铂相关的主动脉血栓形成的风险

加拿大提示羟化氯喹的低血糖症风险

研究认为万古霉素与哌拉西林他唑巴坦联用可增加急性肾损伤风险

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn

 

欧盟限制溴隐亭在抑制产后泌乳中的应用

2014821,欧洲药品管理局(EMA)发布信息称,人用药品互认和非集中审批程序协调组CMDh)已经认可溴隐亭不能常规用于预防或抑制分娩后泌乳,只能在有迫不得已需要终止泌乳的情况下使用(剂量在2.5mg以内),例如对于在分娩期丧子的女性,或因HIV感染而不能哺乳的母亲。溴隐亭还禁止用于有较高严重不良反应风险的女性,包括存在各种血压增高疾病的女性、患有或曾经患有心脏或严重精神疾病的女性。

由于各种原因,如死产、母亲HIV感染或者个人选择等,女性在分娩之后并不都进行母乳喂养。尽管乳汁产生可最终停止,但是女性在此期间会出现乳房肿胀、乳汁渗漏、不适和疼痛。溴隐亭是一种多巴胺受体激动剂,可预防催乳激素的分泌,进而预防或抑制乳汁的产生。溴隐亭也可用于治疗其他疾病,比如高泌乳素血症和帕金森氏病。

CMDh的结论是依据EMA的药物警戒风险评估委员会(PRAC)对有关溴隐亭在控制分娩后泌乳方面的安全性和有效性数据的审查结果得出的。因为在法国观察到罕见、严重甚至致命的不良反应报告增多,尤其是心血管系统不良反应(如心脏病发作和中风)、神经系统不良反应(如癫痫)和精神紊乱(如幻觉和躁狂发作)。由于泌乳是一个自然过程,如果不对婴儿进行哺乳则该过程将最终终止,并且有其他处理措施也可供采用,因此法国国家医药保健品安全署(ANSM)提请EMA对该药物进行审查,评估其受益和风险。

含溴隐亭药物在欧盟通过国家审批程序上市,并被许可用于多种适应症,可凭处方购买。剂型包括口服片剂和胶囊剂。

EMA给患者的建议:

许多欧盟国家允许女性服用含有溴隐亭的药物来预防或终止分娩后乳汁的产生。由于可能出现严重不良反应,因此建议这些药物不应用于常规预防或终止乳汁的产生。

仅当存在医学原因必须使用时才将其用于终止泌乳,例如在分娩期丧子或患有HIV感染性疾病(避免病毒经母乳传播)。

当分娩后出现乳房疼痛或肿胀,可以通过诸如乳房支持(breast support)或冰敷、必要时使用止痛药等措施处理,不要使用溴隐亭来缓解该类症状。

对于存在较高不良反应风险的女性,如存在血压增高性疾病、严重精神疾病史的女性,则不应当服用溴隐亭。

服用该药物的女性(尤其是服药的第一天),应当对血压进行监测,以便检测血压升高的早期体征并终止用药。

出现胸痛或异常严重头痛的病人应当立即咨询医生。

EMA给医疗保健人员的建议:

在处方溴隐亭用于预防或抑制泌乳时,应当采取以下建议(其中一些已经包括在产品信息中):

对于具备适应症的女性,如分娩中丧子、新生儿死亡或母亲HIV感染等情况下需要终止泌乳,溴隐亭应以最大剂量2.5 mg给予。510 mg规格的产品不适用于这类用途。

溴隐亭不应常规用于抑制泌乳,也不应用于分娩后疼痛和肿胀的症状治疗,这些症状均可采用非药物干预或使用镇痛药治疗得到缓解。

对于存在难治性高血压、妊娠高血压病症(包括子痫、先兆子痫或妊娠高血压综合征)、产后和产褥期高血压、冠状动脉疾病或其他严重的心血管疾病史,或严重精神疾病史的患者,禁止使用溴隐亭。

应当对血压进行密切监测,尤其是治疗的第一天。如果出现高血压、提示性胸痛、重度进行性或不间断的头痛(伴或不伴视觉障碍)或者中枢神经系统毒性的迹象,则应当终止治疗并立即对病人进行评价。

PRAC的建议是根据对口服溴隐亭用于预防和抑制泌乳的安全性和有效性的证据审查而得出。

上市前临床试验和已发表的文献证据提示,溴隐亭在预防和抑制泌乳方面是有效的。然而现有的数据不能得出有关溴隐亭在乳腺炎、乳房肿胀和疼痛性乳房肿胀方面疗效的结论。

 

 

欧盟评估认为左炔诺孕酮和乌利司他的避孕效果与体重无关

2014724,欧洲药品管理局(EMA)发布信息称,该局已经结束了对含有左炔诺孕酮和醋酸乌利司他(ulipristal)的紧急避孕药的审核,该审核对体重增加是否影响这些药物在预防无保护性交或避孕失败之后的意外妊娠方面的有效性进行了评估。欧洲药品管理局人用药品委员会CHMP)建议,这些紧急避孕药可继续用于所有体重的女性,认为这些药物带来的益处超过了风险。

201311月,在国家审批程序之后,根据两项临床研究结果,CHMP对含有左炔诺孕酮的一种紧急避孕药Norlevo的产品信息进行了更新,指出Norlevo在体重达75kg或以上的女性中效果欠佳,在体重超过80kg的女性中无效。随后开始进行欧盟范围的审核,对类似信息是否应当包括在其他含有左炔诺孕酮的紧急避孕药以及含有醋酸乌利司他(EllaOne)的紧急避孕药的产品信息中进行了评估。

在对所有获得的证据进行评估之后,CHMP认为现有数据十分有限,不足以肯定如Norlevo的产品信息中所陈述的其避孕效果随体重增加而减小。对于含有左炔诺孕酮的产品,一些临床研究提示在具有较高体重的女性中其有效性降低,但是在其他一些研究中则未观察到效果随体重增加而降低的趋势。同样,对于醋酸乌利司他,尽管来自临床试验的有限数据提示可能存在避孕效果降低的趋势,但是数据极为有限,不足以得出确切结论。CHMP建议这些研究结果应当包括在紧急避孕药的产品信息中,但是当前在Norlevo的产品信息中有关体重影响的陈述则应被删除。

CHMP认为,紧急避孕药副作用通常较轻,安全性令人满意,因此无论女性的体重如何均可服用。应当提醒的是,紧急避孕药应当在无保护性交之后尽早服用,且仅作为偶尔的“挽救”措施,因为其避孕效果不如常规的避孕方法。CHMP的建议将被提交至欧洲委员会,以便作为整个欧盟范围内均有效的一项具有法律约束力的决定而被采用。

对于含有左炔诺孕酮的紧急避孕药,管理局对以下数据进行了审核:

两项已发表研究1,2的荟萃分析(主要包括白人女性)观察到避孕效果随体重或身高体重指数(BMI)增加而降低(妊娠比率在BMI18.5~25的女性中为0.96% [CI: 0.44-1.82];在BMI25~30的女性中为2.36% [CI: 1.02-4.60];在BMI≥30的女性中为5.19% [CI: 2.62-9.09])。

三项WHO研究3,4,5的荟萃分析(主要包括非洲和亚洲女性)结果与以上结果相冲突,表明不存在疗效随体重/BMI增加而降低的趋势(妊娠比率在BMI18.5~25的女性中为0.99% [CI: 0.70-1.35];在BMI25~30的女性中为0.57% [CI: 0.21-1.24];在BMI≥30的女性中为1.17% [CI: 0.24-3.39])。

两项荟萃分析并未包括适应症外用药,即在无保护性交后72小时以后服药。

对于醋酸乌利司他,管理局对以下数据进行了审核:

四项EllaOne上市前临床研究的荟萃分析提示,尽管置信区间重叠,仍然可能存在体重或BMI较高时避孕疗效下降的趋势((妊娠比率在BMI18.525的女性中为1.23% [CI: 0.78-1.84];在BMI2530的女性中为1.29% [CI: 0.59-2.43];在BMI≥30的女性中为2.57% [CI: 1.34-4.45])。

紧急避孕药是用于在无保护性交或避孕失败后预防意外妊娠的避孕药,此类药物通过阻止或延迟排卵来发挥作用。含有左炔诺孕酮的药物可在无保护性交或避孕失败后长达72小时内使用,而醋酸乌利司他则可延长至120小时内使用。含有左炔诺孕酮的紧急避孕药在许多欧洲国家均为非处方药,EllaOne需凭处方购买。本次审核的紧急避孕药主要是指含有左炔诺孕酮的药物,如NorlevoLevonelle/Postinor Levodonna,均在欧盟通过国家审批程序上市,此外也包括了一种含醋酸乌利司他的药物EllaOne,通过集中审批程序于2009年在欧盟获准。

参考文献:

1. Creinin MD et al. Progesterone receptor modulator for emergency contraception: a randomized controlled trial. ObstetGynecol 2006;108: 1089–97.

2. Glasier A et al. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomized noninferiority trial and meta-analysis. Lancet 2010; 375: 555–62.

3. vonHertzen H et al. Randomised controlled trial of levonorgestrel versus the Yuzpe regimen of combined oral contraceptives for emergency contraception. Lancet 1998; 352: 428-33.

4. vonHertzen H et al. Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception: a WHO multicentrerandomised trial. Lancet 2002; 360: 1803-10.

5. Dada OA et al. A randomized, double-blind, noninferiority study to compare two regimens of levonorgestrel for emergency contraception in Nigeria. Contraception 2010; 82: 373–378.

6. Studies HRA2914-507, HRA2914-508, HRA2914-509 and HRA2914-513. For more information on these studies, see the CHMP assessment report for ellaOne.

EMA网站)

 

加拿大警告与非格司亭和聚乙二醇非格司亭相关的毛细血管渗漏综合征风险

2014729,加拿大卫生部发布信息,称启动了一项安全性评估,评价非格司亭(NEUPOGEN)和聚乙二醇非格司亭(NEULASTA)的毛细血管渗漏综合征风险。欧洲药品管理局共享的信息触发了本次评估。

NEUPOGENNEULASTA在加拿大获准用于治疗中性粒细胞减少症。中性粒细胞减少症是一种体内产生的中性粒细胞过少的疾病,可增加患者受感染的机率并妨碍机体对抗感染。NEUPOGENNEULASTA的作用相似。NEUPOGEN2002年起在加拿大上市,NEULASTA2004年上市。

国外已有与NEUPOGENNEULASTA相关的毛细血管渗漏综合征病例报告。毛细血管渗漏综合征是一种罕见疾病,以液体由毛细血管大量渗入周围组织和体腔为特征。该渗漏由无法解释的突发性毛细血管壁改变所致,并可导致血压快速下降,后者可导致机体组织破坏和死亡。毛细血管渗漏综合征的症状包括肿胀和浮肿,可伴有排尿减少、呼吸困难、腹胀、饱腹感和全身疲劳感,这些症状通常发生迅速。事件的严重程度和发生频率各异,可导致死亡。

加拿大卫生部启动评估的目的是为了明确NEUPOGENNEULASTA的使用与毛细血管渗漏综合征之间的关系。评估的证据包括加拿大不良反应报告、科学和医学文献以及有关该药在加拿大和全球使用的信息。本次评估对这些风险进行了评价,并提示了最大程度降低这些风险的途径。

NEUPOGENNEULASTA是医院临床中很常用的产品,但也可经非医院所设的药房发售。在非医院所设的药房开具的NEUPOGENNEULASTA处方数量自2009年起每年大约增加13%。据估计,在2013年共发售大约83,363份处方药品。

截止20141月,加拿大卫生部未收到任何与NEUPOGENNEULASTA相关的毛细血管渗漏综合征报告。

在科学和医学文献中尚不清楚为何在NEUPOGENNEULASTA暴露后发生了毛细血管渗漏综合征。然而,文献提示这些药物可能对毛细血管壁具有直接效应,或导致可能引起组织损伤的炎症反应。该综合征在暴发性感染患者、骨髓移植患者或接受抗癌药物治疗的患者中似乎更常见。

在生产商安全性数据库中实施的一项检索发现了38NEUPOGEN暴露后和5NEULASTA暴露后毛细血管渗漏综合征的病例。所有病例均涉及抗癌治疗。27例病例在接受首次剂量的NEUPOGEN后发生。在NEUPOGEN病例中报告发生了10例死亡,在NEULASTA病例中发生了2例死亡。这些病例均在加拿大以外报告。

基于本次评估提供的信息,加拿大卫生部总结认为有充分的证据支持NEUPOGENNEULASTA的使用与毛细血管渗漏综合征发生之间的关联性。生产商和加拿大卫生部采取了以下措施使该风险最小化:

更新NEUPOGENNEULASTA的加拿大产品信息,在“警告&注意事项”以及“上市后不良反应”部分纳入毛细血管渗漏综合征的不良反应。

2014410日在加拿大卫生部网站发布了致医疗卫生人员和公众的公开信息,以说明NEUPOGENNEULASTA的毛细血管渗漏综合征风险。

参考文献:

1Druey KM, Greipp PR. Narrative review: the systemic capillary leak syndrome. Ann Intern Med 2010;153(2):90-98.

2Kawabe S, Saeki T, Yamazaki H et al. Systemic capillary syndrome. Internal Med 2002;41:211-5.

3Nagao Y, Harada H, Yamanaka H, et al. Possible mediators for systemic capillary leak syndrome. Am J Med 2011;124(1):e7-9.

4Rechner I, Brito-Babapulle F, Fielden J. Systemic capillary leak syndrome after granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). Hematol J 2003;4:54-56.

5Shinohara K. Systemic capillary leak syndrome caused by granulocyte colony-stimulating factor. Intern Med 2011;50:2259.

(加拿大卫生部网站)

 

加拿大警示与顺铂相关的主动脉血栓形成的风险

加拿大卫生部在20147月发布的3《药品不良反应通讯》中提示了与顺铂治疗相关的主动脉血栓形成风险。

顺铂是一种DNA修饰型抗癌药物,1979年在加拿大上市,主要用于包括睾丸癌、膀胱癌和卵巢癌在内的泌尿生殖系统癌症的治疗。

主动脉血栓形成是一种罕见的且可能威及生命的疾病,以主动脉内血凝块的形成为特征。在这种不存在动脉粥样硬化斑块的大血管中极少自发形成血栓。主动脉血栓形成可能与伴随存在的遗传性或后天获得性高凝状态相关,也与促进血凝块形成的因素(例如癌症、妊娠、手术、创伤、制动、某些药物或物质的使用、败血症、红细胞增多症、自身免疫疾病、血管炎症、吸烟等)有关。

截至2014430日,加拿大卫生部已收到6例使用顺铂治疗癌症的患者发生主动脉血栓的病例,其中包括5例已公开发表的病例(表1)。在加拿大,最新的病例出现在2011年。

6例病例中,5例患者接受了抗凝剂治疗,1例需要手术治疗(主动脉血栓切除术和主动脉与两侧股动脉移植)。有3例病例在最后一次顺铂给药后检测到血栓。其他3例病例顺铂治疗的持续状态尚为未知。在这些病例中,形成主动脉血栓的潜在混杂因素包括基础恶性肿瘤以及其他已知的诱发因素,如吸烟(4例)、肥胖(1例)和原患血管疾病病史(1例短暂性脑缺血发作)相关的高凝状态。在13篇出版的文献中发现了另外15例使用顺铂治疗后发生主动脉血栓形成的国外病例。

 

顺铂的产品专论并未列出主动脉血栓形成。但是,专论中提示顺铂联合其他抗肿瘤药使用时罕见临床异质性血管毒性的病例,这些事件包括心肌梗死、脑血管意外、血栓性微血管病(溶血性尿毒综合征)和脑动脉炎。顺铂的血管毒性作用发生的确切机制尚不清楚。

医疗保健人员应当关注,目前在使用顺铂治疗的患者中已经观察到了主动脉血栓形成的病例。主动脉血栓形成的早期发现将有助于改善预后。

(加拿大卫生部网站)

 

加拿大提示羟化氯喹的低血糖症风险

加拿大卫生部在20147月发布的3《药品不良反应通讯》中提示了羟化氯喹引起的低血糖风险。

羟化氯喹(Hydroxychloroquine,商品名:Plaquenil)主要用于风湿性关节炎、盘状全身性红斑狼疮和疟疾(急性发作和抑制治疗)的治疗。

低血糖症通常定义为:(a)存在符合低血糖症的症状;(b)血浆葡萄糖水平较低(空腹血浆葡萄糖水平的下限通常大约为3.9 mmol/L);以及(c)血浆葡萄糖水平升高之后症状缓解。低血糖症的临床表现包括神经低血糖症状(例如思维混乱、疲劳、惊厥、意识丧失,如果低血糖症较严重且持续较长时间,则会导致死亡)和神经性症状(例如出汗、饥饿、心悸、发抖、焦虑等)。

已知羟化氯喹可能增强抗糖尿病药物的降血糖作用。截至20131231日,加拿大卫生部收到2例疑似与羟化氯喹相关的低血糖症报告。这2例报告均描述羟化氯喹在联合使用胰岛素或二甲双胍的情况下出现低血糖反应。

但是,在文献中也曾经有在未联合使用降血糖药的情况下出现涉及羟化氯喹的低血糖症。鉴于此,有强烈证据支持羟化氯喹的使用与低血糖症之间存在因果关系,其中包括涉及意识丧失和住院治疗的严重病例。

医疗保健人员应当了解在伴随使用或未伴随使用抗糖尿病药物的情况下低血糖症与羟化氯喹之间的关系。羟化氯喹的加拿大产品专论已在“警告与注意事项”中包括了低血糖症的风险。

应当向使用羟化氯喹的患者提出低血糖症的风险警告和告之相关临床体征和症状,这样可使他们认识到该病症并采取处理措施。

出现提示低血糖症症状的患者应当对其血糖水平进行检测,必要时对是否需要羟化氯喹治疗进行评估。

如果出现严重的低血糖症,则应当终止羟化氯喹治疗并考虑替代治疗方案。

如果患者使用羟化氯喹同时伴随使用降血糖药,则可能需要降低胰岛素或降血糖药的剂量。

(加拿大卫生部网站)

 

研究认为万古霉素与哌拉西林他唑巴坦联用可增加急性肾损伤风险

《药物治疗学》(Pharmacotherapy)近期发表的三篇研究结果显示,万古霉素和哌拉西林他唑巴坦(Piperacillin-Tazobactam)联用可能增加急性肾损伤的发生率。

Diane M. Gomes等通过回顾性配对队列研究比较了万古霉素联合哌拉西林他唑巴坦或头孢吡肟治疗过程中的急性肾损伤情况,评价在8个月期间经确认无既往肾功能不全的成年患者接受哌拉西林他唑巴坦与万古霉素或头孢吡肟与万古霉素治疗48小时以上的急性肾损伤(AKI)发生率。该研究共评价了224例接受两种抗生素联合治疗患者中的AKI。在非匹配的分析中,哌拉西林他唑巴坦与万古霉素组中的AKI发生率(34.8%)与头孢吡肟与万古霉素组(12.5%)相比显着升高(p < 0.0001)。在通过倾向评分配对和条件logistic回归调整了潜在的偏倚后,哌拉西林他唑巴坦与万古霉素联合治疗是AKI的独立预测变量(p=0.003)。各组间在AKI发生时间或住院时间方面不存在显着差异。本研究的结果提示哌拉西林他唑巴坦联合万古霉素治疗与AKI发生率升高之间可能存在关联。

Lindsey D. Burgess等通过单中心、回顾性队列研究比较了联合与不联合使用哌拉西林他唑巴坦的住院患者中万古霉素诱发的肾毒性发生率,考察在接受万古霉素治疗的患者中加入哌拉西林他唑巴坦是否导致肾毒性发生率升高,并探索可能使万古霉素诱发的肾毒性风险升高的潜在混杂因素。该研究将200971日至201271日住院的191例因任何适应症而接受万古霉素治疗至少48小时的基线肾功能正常的成人患者纳入分析。在这些患者中,92例接受了至少48小时静脉注射哌拉西林他唑巴坦联合万古霉素治疗,其中哌拉西林他唑巴坦是在开始万古霉素治疗后48小时内启动的(联合治疗组);99例患者接受了万古霉素不联合哌拉西林他唑巴坦治疗(万古霉素组)。万古霉素组99例患者中的8例(8.1%)和联合治疗组92例患者中的15例(16.3%)发生了肾毒性(p= 0.041)。在单变量分析中,仅万古霉素谷浓度15μg/ml以上与发生肾毒性的风险升高相关(比值比3.67)。在多变量分析中,接受万古霉素加哌拉西林他唑巴坦治疗的患者显示肾毒性发生率升高,比值比为2.48p = 0.032)。该研究结果显示接受哌拉西林他唑巴坦和万古霉素联合治疗患者中观察到了肾毒性发生率升高。万古霉素稳态谷浓度15μg/ml以上也与发生肾毒性的风险升高相关。

Calvin J. Meaney等通过回顾性队列研究考察成人内科患者中与万古霉素相关的肾毒性、发生率、结局和危险因素。共125例基线肌酐清除率为84.6±27.6 ml/min、正在接受万古霉素治疗的成人患者参与研究,万古霉素治疗至少为72小时。125例患者中的17例(13.6%)发生了肾毒性,后者定义为血清肌酐升高至0.5 mg/dl或超出基线50%(以更高者为准)。按照RIFLE标准,万古霉素相关的肾损伤患者均未进展至肾功能丧失或终末期,其发生率为0.02/万古霉素治疗日。在中位天数4.5天时发生了肾毒性(四分位范围[IQR] 2.2 - 4.9),肾毒性达峰时间为5.7天(IQR3.8 - 9.6),70.6%的病例在发病16.5天内缓解(IQR6.0 - 17.8)。在多变量logistic回归分析中,在控制了低血压事件、Charlson合并症指数和基线肌酐清除率后,合并使用哌拉西林他唑巴坦与万古霉素相关的肾损伤增加相关(校正的比值比为5.3695%可信区间为1.41 - 20.5)。该研究表明万古霉素相关的肾毒性在内科患者中常见,如果合并给予哌拉西林他唑巴坦则发生率高出5.36倍。

综上所述,万古霉素和哌拉西林他唑巴坦联用可能增加急性肾损伤的发生风险。

(《Pharmacotherapy》)

参考文献:

1Diane M. Gomes, Carmen Smotherman, Amy Birch et. al; Comparison of Acute Kidney Injury During Treatment with Vancomycin in Combination with Piperacillin-Tazobactam or Cefepime, Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, Volume 34, Issue 7, pages 662–669, July 2014

2Lindsey D. Burgess and Richard H. Drew; Comparison of the Incidence of Vancomycin-Induced Nephrotoxicity in Hospitalized Patients with and without Concomitant Piperacillin-Tazobactam Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, Volume 34, Issue 7, pages 670–676, July 2014

 

3Calvin J. Meaney, Lauren M. Hynicka, and Mona G. Tsoukleris; Vancomycin-Associated Nephrotoxicity in Adult Medicine Patients: Incidence, Outcomes, and Risk Factors, Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, Volume 34, Issue 7, pages 653–661, July 2014

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<![CDATA[药物警戒快讯.2014年第8期(总第136期)]]>_AG手机版|首页 Thu, 14 May 2015 08:33:03 GMT 药物警戒快讯

                    2014830

                8期(总第136期)

 

内容提要

美国提醒睾酮可增加静脉血栓风险

美国警告多西他赛的酒精中毒症状风险

美国审查了糖尿病患者服用奥美沙坦的心血管风险

法国发布对真实世界中使用口服抗凝药的监测信息

《美国医学会杂志》发布糖尿病患者中二甲双胍加用胰岛素对比二甲双胍加用磺脲类与心血管事件和全因死亡率之间的关系

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn

 

美国提醒睾酮可增加静脉血栓风险

2014620日美国食品药品监督管理局(FDA)发布消息,要求所有睾酮产品生产商在其获批睾酮药品标签中包含静脉血栓风险的一般警告。

静脉血栓,又称静脉血栓栓塞(VTE),包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)。静脉血栓的风险已经包含在睾酮产品标签中作为红细胞增多(睾酮治疗时常常伴有的红细胞数量异常增加)的可能结果。因为曾有静脉血栓与红细胞增多无关的上市后报告,FDA要求变更所有睾酮产品的药物标签,以提供关于静脉血栓的更通用性警告,并确保这种风险在所有获批睾酮产品标签中的描述一致。

因为这些血栓发生在静脉中,因此这项新的警告与FDA在服用睾酮产品患者中进行的卒中、心脏病发作和死亡可能风险的评估无关。目前,FDA正在评估与动脉血栓相关的心血管事件的潜在风险。

睾酮产品经FDA批准用于睾酮缺乏或睾酮水平较低且伴有相关疾病的男性。这些疾病包括睾丸因遗传问题或化疗原因等不能产生睾酮。

FDA网站)

 

美国警告多西他赛的酒精中毒症状风险

多西他赛是一种抗肿瘤化学药物,可用于治疗多种不同类型的癌症,包括乳腺癌、前列腺癌、胃癌,头颈癌和非小细胞肺癌等。

FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库和医学文献发现了3例与多西他赛相关的酒精中毒病例。病例中多西他赛输注和酒精中毒症状之间有很强的时间相关性。2例患者在输注期间、1例患者在给药24小时内发生酒精中毒。在1例病例中,酒精中毒症状为一过性。在另一病例中,使用较慢的输注速率完成治疗,患者的症状得到及时缓解。在3例病例中的2例患者,报告者计划在未来治疗中使用一种较低酒精含量的不同多西他赛制剂。

2014620日,美国食品药品监督管理局(FDA)发出警示信息,提示静脉用化疗药物多西他赛制剂中含有乙醇(也称为酒精),可能会导致患者发生中毒或在治疗期间和治疗后有醉酒感。FDA目前正在修订所有多西他赛药品的标签以警告该风险。医疗保健专业人员向患者开具处方或给药时,应考虑多西他赛药品中的酒精含量,尤其是在应避免酒精摄入或应使摄入量最低的人群中,以及与其他药物联合使用时。患者应了解,在使用多西他赛时可能会因所含的酒精而使其中毒。多西他赛输注后1-2小时,患者应避免驾驶、操作机器或从事其他危险活动。此外,某些药物(如止痛药和安眠药)可能与多西他赛静脉用制剂中的酒精相互作用,进而加剧中毒效应。

目前有多种形式的多西他赛制剂在美国市场上销售。各种产品中含有不同量的酒精,用于溶解活性成分,以利于静脉给予多西他赛药品。医疗保健专业人员应该知道制剂的差异,以适当监测和指导患者安全使用多西他赛。

供患者参考的其他信息

多西他赛制剂中含有酒精,会影响中枢神经系统,输注后1-2小时会影响驾驶或使用机械的能力。

如果患者有酒精或饮酒问题、肝病或可能影响酒精摄入的其他疾病,接受多西他赛前请告知医疗保健专业人员。

在接受多西他赛治疗后1-2小时,应避免驾驶、操作机械或进行危险或需要技能的其他活动。

告知医疗保健专业人员所有当前正在服用的药物,因为多西他赛制剂中的酒精可能影响正在应用的其他药品。

接受多西他赛静脉输注时或治疗后1-2小时,如果出现醉酒症状、意识混乱、绊倒或嗜睡等任何一种症状,请立即告知医疗保健专业人员。

致医疗保健专业人员的附加信息

某些制剂的多西他赛已有因所含酒精(乙醇)而导致的中毒病例。

多西他赛制剂中的酒精含量可能会影响中枢神经系统,应考虑避免摄入酒精或使摄入量最低,包括肝功能损害患者。

应考虑输注后1-2小时多西他赛制剂中酒精含量对患者驾驶或使用机器能力的影响。

对于发生不良反应的患者,应考虑选择可能含酒精量最低的多西他赛制剂。

给药期间减慢输注速度可能有助于缓解酒精中毒症状。

治疗期间和治疗后应监测患者酒精中毒体征。

与患者讨论多西他赛中酒精含量的可能影响,包括可能对中枢神经系统的影响。

                                         FDA网站)

 

美国审查了糖尿病患者服用奥美沙坦的心血管风险

2014624日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布药物安全性通讯称,未发现糖尿病患者中服用降压药奥美沙坦致心血管风险增加的明确证据。因此,对使用奥美沙坦(BenicarBenicar HCTAzorTribenzor和仿制药)的建议将保持不变,但要求将关于某些研究的信息纳入药品标签中。患者应就他们所持的任何问题与其医疗保健专业人员讨论。此信息是FDA药物安全性通讯:Benicar(奥美沙坦)和心血管事件的安全性审查更新[链接至http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm251268.htm]的后续信息

奥美沙坦是一类称为血管紧张素受体阻断剂或ARB的降压药。2013年,约有180万名患者从美国门诊零售药房中接受含奥美沙坦产品的处方分发1

奥美沙坦和其他降压药物一起服用具有重要意义,因为不受控制的高血压会增加心血管风险,如心脏病和卒中,以及肾衰和其他健康问题。如未与医疗保健专业人员讨论前,请勿停用奥美沙坦或任何降压药。

ROADMAP(奥美沙坦对糖尿病微量白蛋白尿预防的随机试验)2试验结果的提示,FDA回顾了几项其他研究。ROADMAP2型糖尿病患者验证了奥美沙坦的作用,以研究奥美沙坦是否能延缓肾损害。该试验意外发现,与服用安慰剂或糖丸组相比,奥美沙坦组心血管死亡的风险增加。但是,奥美沙坦治疗组中患者非致命性心脏并发作的风险低。

FDA还审查了有医疗保险的患者中进行的一项大型流行病学研究。虽然ROADMAP 试验和医疗保险研究的数据表明,高剂量奥美沙坦可能增加糖尿病患者的心血管风险,但当考虑到所有试验和研究的数据时,这些结果并非最终结论。总体而言,FDA确定这些研究没有明确表明心血管风险增加。因此,无需变更奥美沙坦的用药建议以及在糖尿病患者中的使用建议。

致患者的额外信息

FDA认为奥美沙坦在高血压患者中的获益仍大于其潜在风险;

在医疗保健专业人员未告知停止治疗之前不应停止奥美沙坦治疗。未受控制的高血压会增加心血管疾病的风险,如心脏病和卒中以及肾衰和其他健康问题。

如果有关于奥美沙坦方面的问题,请告知医疗保健专业人员。 

数据汇总

FDA已经完成了有关奥美沙坦和心血管风险的安全性审查,该审查受ROADMAP试验和ORIENT奥美沙坦降低糖尿病肾病患者终末期肾病发病率的试验)的结果提示得以进行。这些研究表明,高剂量奥美沙坦可能增加糖尿病患者中的心血管(CV)风险2,3

糖尿病会在某些患者中引发肾损伤,其表现形式之一可为微量白蛋白尿。ROADMAP的目的是研究奥美沙坦预防糖尿病患者中微量白蛋白尿的发生。该试验在未发生微量白蛋白尿的2型糖尿病患者中对使用奥美沙坦(每日40mg)和安慰剂进行了比较。除糖尿病外,患者必须有至少一项CV疾病风险因素2。该试验达到了其主要终点,即表明奥美沙坦可引起微量白蛋白尿发病延迟,但奥美沙坦对肾功能无有效改善作用。该试验还发现奥美沙坦组CV死亡的数量增加(奥美沙坦组15例,安慰剂组3例,风险比[HR]4.995%置信区间1.4-1.7),以及卒中趋势增加,均应引起注意。奥美沙坦治疗患者组中CV死亡主要是心源性猝死和致死性心肌梗塞。相反,奥美沙坦组非致死性心肌梗塞数量有减少的趋势。

ORIENT是规模远小于 ROADMA的一项试验。其在较晚期糖尿病患者人群中进行,同样显示奥美沙坦可增加心血管死亡风险。但是,在对ORIENT试验结果进行审核之后,认为存在心血管风险的证据不强。当仔细考虑死亡原因并将末次给药30天后发生的死亡从分析中排除时,两组间的死亡率无差异。

ROADMAP心血管死亡风险增加的结果不寻常且令人惊讶。已发现血管紧张素受体阻断剂(ARB)如奥美沙坦和降低肾素-血管紧张素系统(RAS)效应的其他药物具有有利的心血管作用。为了更好地了解试验结果的意义,FDA检查了其他研究,其中包括:利用医疗保险和临床实践研究数据链(CPRD)数据开展的观察性研究,一项生产企业开展的患者水平荟萃分析以及一项生产企业开展的观察性研究。

一项在65岁及以上医疗保险患者中开展的大型(超过30万患者年)观察性研究,旨在检查服用奥美沙坦患者对比服用其他ARBs患者的死亡率4。在选定的糖尿病患者(仅接受最高剂量每日40mg奥美沙坦超过6个月的患者)组中,与服用其他血管紧张素受体阻滞剂的类似患者相比,奥美沙坦导致死亡风险增加(HR 2.095%置信区间:1.1-3.8)。相比之下,在非糖尿病患者中进行的同种分析发现,与服用其他ARB的类似患者相比,高剂量奥美沙坦导致死亡风险降低(HR 0.4695%置信区间:0.24-0.86)。在糖尿病患者和非糖尿病患者中产生的矛盾结果很难进行一致性解释,且增加了各组结果可信度的不确定性。此外,接受较低剂量奥美沙坦组与接受其他血管紧张素受体阻滞剂组或治疗时间短于6个月组之间未见差异。

CPRD(英国一个匿名纵向初级保健病历记录数据库)中的一项研究比较了高剂量奥美沙坦使用者和高剂量其他ARB(超过58,000名患者)使用者的结局,发现与高剂量奥美沙坦相关的总体死亡和急性心肌梗塞风险在数量上更高5,但差异无统计学显着性。未对心血管死亡进行特别评估,在糖尿病亚组中接受高剂量奥美沙坦治疗的患者例数很少。

Benicar的生产商Daiichi-Sankyo也进行了患者水平的荟萃分析,其中包括比较奥美沙坦与安慰剂或活性对照药的持续最少28天的研究(超过7500患者年数据;结果未公布),FDA审查了这些结果。当未将 ROADMAP  ORIENT纳入分析中时,奥美沙坦和对照组的心血管死亡或总体死亡率之间无显着差异,但荟萃分析不能评估糖尿病患者或接受高剂量奥美沙坦的患者。

Daiichi-Sankyo还采用一个商业保险数据库进行了一项观察性研究,其中包括两组比较:奥美沙坦与其他ARB(超过75,000患者年),以及奥美沙坦与血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(超过80,000患者年)6ACE抑制剂与ARB作用机制相似但不同。对于总体人群和糖尿病患者亚组(伴随使用降糖药的患者),奥美沙坦与死亡风险增加无关。未评估接受高剂量奥美沙坦(糖尿病或非糖尿病)治疗患者中的效应。在两组比较中,服用奥美沙坦的糖尿病亚组中均涉及心源性猝死增加,但由于基于很小数量的事件,尚不能确定该结果。

总体而言,这些数据使得糖尿病患者中高剂量奥美沙坦与心血管风险增加之间的可能存在的相关性备受关注。对于为评估ROADMAP中观察到的结果而审核的研究中,大型医疗保险研究是唯一用来分析关注亚组(即服用高剂量奥美沙坦的糖尿病患者)的研究。结果似乎支持ROADMAP中的结果;但是,存在关于医疗保险研究结果可信度方面的问题,因为在糖尿病患者和非糖尿病患者中观察到了差异性结果:观察到服用高剂量奥美沙坦糖尿病患者生存期大幅下降,以及服用奥美沙坦的非糖尿病患者生存期大幅增加,均与其他同类药物相关,这并非合理结果。

FDA发布过关于此问题两项既往药物安全性通讯(DSC)。第一项在20106月,??描述了正在进行的奥美沙坦和心血管事件审查结果[链接至http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm215222.htm]。第二项是20114月的一项DSC更新[链接至http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm251268.htm] 

参考文献

1. IMS, Vector One®: Total Patient Tracker (TPT) Databases. Year 2013. Extracted May 2014.

2. Haller H, Ito S, Izzo JL, et al. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2011; 364: 907-17.

3. Imai E, Chan JC, Ito S, et al. Effects of olmesartan on renal and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes with overt nephropathy: a multicentre, randomised, placebo-controlled study. Diabetologia 2011; 54: 2978-86.

4. Graham DJ, Zhou EH, McKean S, et al. Cardiovascular and mortality risk in elderly Medicare beneficiaries treated with olmesartan versus other angiotensin receptor blockers. Pharmacepidemiol Drug Saf 2014; 23: 331-9.

5. Zhou EH, Gelperin K, Levenson MS, et al. Risk of acute myocardial infarction, stroke, or death in patients initiating olmesartan or other angiotensin receptor blockers - a cohort study using the Clinical Practice Research Datalink. Pharmacepidemiol Drug Saf 2014; 23: 340-7.

6. Walker AM, Liand C, Clifford CR, et al. Cardiac mortality in users of olmesartan, other angiotensin-receptor blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014; 23: 348-56.

FDA网站)

 

法国发布对真实世界中使用口服抗凝药的监测信息

口服抗凝药是在预防危及生命的重大疾病-血栓栓塞事件(缺血性卒中、肺栓塞等)中广泛应用且必不可少的药物,这些药物包括维生素K拮抗剂(VKA)和直接口服抗凝药(AOD)。2013年,法国国家医药和保健产品安全局(ANSM)推出了旨在保证口服抗凝药安全使用的一项行动计划。这项行动计划规定了下述内容:对口服抗凝药物进行特别监控;与医疗卫生专业人士和患者分享现有信息;总结正确的用药实践。在这一行动框架下,法国国家医药和保健产品安全局和全国工薪收入者疾病保险基金会(CNAMTS)联合展开了两项基于真实世界的药物流行病学研究,研究对比了接受两类抗凝药物(VKAAOD)治疗时观察到的风险。这两项研究使用了国家医疗保险制度信息系统(SNIIRAM)中的数据和信息系统医疗化计划(PMSI)中的住院数据。两项研究结果表明,同对照治疗-即维生素K拮抗剂(VKA)治疗相比,直接口服抗凝药治疗(AOD)并不会增加发生严重出血事件的风险。与此类似,用AOD治疗替换VKA治疗也不会增加严重出血风险。另外,同VKA治疗相比,采用AOD治疗时发生缺血性卒中、全身性栓塞或心肌梗死的风险并未增加。

上述两项基于真实世界的研究结果同最近国际出版物中发表的结果相符,这也是法国第一次为相对于VKA治疗,AOD治疗受否带来额外风险这一医学议题做出贡献。然而必须强调的是,两项研究的时间的确不长,仅34个月的监测时间,加之出现严重出血事件的几率相对较低,因此目前这些研究结果并不能对上述药物长期治疗得出有利或不利结论,需要谨慎对待这一结果。研究人员将同法国健康署(HAS)和CNAMTS合作,在法国卫生部的协调下,继续在ANSM的行动计划框架内密切监测口服抗凝药的使用以及相关风险。

ANSM网站)

 

《美国医学会杂志》发布糖尿病患者中二甲双胍加用胰岛素对比二甲双胍加用磺脲类与心血管事件和全因死亡率之间的关系

美国医学会杂志(JAMA20146月发表了一篇关于糖尿病药物的安全性研究,研究显示,正在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中,加用胰岛素对比加用磺脲类药物增加了非致死性心血管事件结局和全因死亡率的风险。

研究者利用美国退伍军人健康管理局(Veterans Health Administration)数据库、联邦医疗保险(Medicare)数据库和全国死亡登记数据库(National Death Index databases)中的数据开展了一项回顾性队列研究。研究人群由罹患糖尿病的退伍军人组成,他们从 2001 年至 2008 年间开始使用二甲双胍治疗糖尿病,随后又加用了胰岛素或磺脲类药物。胰岛素加用者与磺脲类药物应用者的各项特征采用倾向评分匹配法进行匹配,匹配比例为 1:5,也即每一个胰岛素加用者与每 5 个磺脲类药物加用者配对在一起。主要终点的随访持续至 2011  9 月,死亡原因的随访持续至 2009  9 月。复合终点由急性心肌梗死(AMI)、中风住院或全因死亡组成。两种治疗间的复合终点发生风险采用COX 比例风险模型之边缘结构模型进行比较,并针对基线期及随时间变化的人口统计学特征、用药、胆固醇水平、糖化血红蛋白水平、肌酐水平、血压、体重指数和共病进行校正。在 178,341名二甲双胍单药治疗患者中,有2,948 名添加了胰岛素,39,990 名添加了磺脲类药物。经倾向评分匹配后,共匹配出了 2,436 名二甲双胍+胰岛素使用者和 12,180 名二甲双胍+磺脲类药物使用者。在加用其他药物前,患者已接受中位时间为 14 个月(IQR, 5-30)的二甲双胍治疗,糖化血红蛋白水平中位值为 8.1%  (IQR, 7.2%-9.9%)。加用药物后的中位随访期为 14 个月(IQR6-29 个月)。

结果显示,胰岛素加用者与磺脲类药物加用者相比,主要终点事件发生例数分别为 172 例与 634 例(42.7 /1000 人年和 32.8 /1000 人年;校正后风险比 [HR]  1.3095% CI  1.07-1.58P = 0.009)。两组的急性心梗和中风发生率在统计学上相似,分别为 41  229 例(10.2 /1000 人年和 11.9 /1000 人年,HR  0.8895% CI  0.59-1.30P = 0.52),而全因死亡率分别为 137 例和 444 例(33.7 /1000 人年和 22.7 /1000 人年;HR  1.4495% CI  1.15-1.79P = 0.001)。两组的次要终点事件发生例数分别为 54 例和 258 例 (22.8 /1000 人年和 22.5/1000 人年;HR  0.9895% CI  0.71-1.34P = 0.87),次要终点由 AMI、中风住院或心血管性死亡组成。

研究者得出结论,认为对于正在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者,加用胰岛素对比加用磺脲类药物增加了非致死性心血管事件结局和全因死亡率的风险;同时指出,需要对这些结果开展进一步研究,以了解这些患者中与胰岛素使用相关的风险。

JAMA

 

参考信息:Christianne L. Roumie,etc. JAMA. 2014;311(22):2288-2296. doi:10.1001/jama.2014.4312.

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<![CDATA[药物警戒快讯.2014年第7期(总第135期)]]>_AG手机版|首页 Thu, 14 May 2015 08:30:44 GMT

药物警戒快讯

                    2014730

                7期(总第135期)

 

内容提要

英国发布他汀类药物的风险效益分析报告

加拿大警示替莫唑胺的肝损害风险

澳大利亚提示硫唑嘌呤的巨细胞病毒再激活风险

《美国医学会杂志》发布抗癫痫药物对儿童发育影响的研究

英国警示伏立康唑的肝毒性、光毒性和鳞状细胞癌风险

英国更新沙奎那韦初治患者的ECG监测建议

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn

 

英国发布他汀类药物的获益/风险分析报告

2014年5月,英国药品和健康产品管理局(MHRA)发布了关于他汀类药物的获益/风险的报告,分析了他汀类药物导致的肌病风险,提示处方时的注意事项。

他汀类药物属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶AHMG-CoA还原酶抑制剂脂代谢紊乱患者中广泛使用并用作心脏病发作和中风的一级和二级预防药物。目前英国上市的他汀类药物有辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀瑞舒伐他汀

大型临床试验数据1-4显示他汀类药物可减少心脏病发作,并且是心脏搭桥手术的必需药物,能够挽救某些特定患者人群的生命。对随机临床试验数据进行Meta分析,结果显示,如果具有10年心血管风险的患者中至少有20%服用他汀类药物5年,则每10,000名治疗患者中可预防至少450次心脏病发作、中风或血管性死亡3

来自临床研究和临床实践的他汀类药物安全性数据的重要性

大量临床试验数据1-4同样显示大多数服用他汀类药患者对他汀类药物耐受性良好。在这些临床试验中,通过比较他汀类药物的副作用与所报告的安慰剂治疗的副作用来监测其安全性。但是,这些临床试验基本上是为了确定药物的有效性。特殊的可疑的副作用并未作为这些临床试验的主要结果进行研究,因此,这些数据不足以确定他汀类药物的安全性特征。只有在特定的人群中用药时,部分副作用才会显露:

患者数量大(因为部分副作用罕见)

疗程长(因为部分副作用发作缓慢)

比临床试验更加频繁使用高剂量

一般为非入选临床试验的典型人群使用,因为存在多种医学状况,如使用其他药物、基因组成或生活方式存在差异或年龄小于或大于临床受试者的年龄(所有这些因素均可能影响副作用的风险)

临床试验数据有助于发现这些状况下发生的副作用。但是,临床试验数据也存在其他局限性,包括副作用的刺激报告(例如由于媒体关注)、副作用报告不足及伴随药物、潜在疾病、患者特征和生活方式的可能影响。

他汀类药物与肌病风险

在部分患者中所有有效药物均可能造成副作用,少数患者服用他汀类药物不可避免的产生副作用。尽管会对相关个人造成困扰,并使个人耐受他汀类药物的意愿或能力受限,但是他汀类药物相关的副作用一般较轻,不会造成严重医学后果。

肌病的问题是最常报告的他汀类药物副作用。根据随机试验数据、队列研究、公开发布的病例报告和自发报告,估算得到下述他汀类药物副作用的发生率5

轻度肌肉疼痛: 190例 / 100,000名患者年

肌病:5例 / 100,000名患者年

横纹肌溶解症:1.6例 / 100,000名患者年

来自电子医疗记录数据库6-7的最新研究,发现了相似的发生率。所有他汀类药物均增加肌病的风险,且具有剂量依赖性。他汀类药物与特定药物联合使用时,也会增加肌病的风险,可能是因为两种药物均可造成肌病,或第二种药物增加了他汀类药物的血药浓度水平(模拟高剂量他汀类药物的作用)。每种他汀药物的处方信息和患者说明书中关于最小化副作用风险的建议:

有联合用药禁忌的药物

何时使用较低剂量

何时中断或停止使用

特定的遗传特征可能会增加他汀类药物诱导肌病的风险

最新研究数据6,8显示部分人群的基因组成会造成其使用特定他汀类药物时更易于发生肌病。基因SLCO1B1编码OATP1B1蛋白,这是一类摄取性转运蛋白,控制着从血液转运他汀类药物至肝细胞中。辛伐他汀主要是通过OATP1B1转运蛋白吸收,其他他汀类药物还通过其它或不同的转运蛋白吸收,因此相对于辛伐他汀,这些他汀类药物的血药浓度水平不易受OATP1B1功能变化影响(参见表)。SLCO1B1基因的遗传变异会影响此转运蛋白代谢他汀类药物的能力。人群可分组为三种他汀类药物代谢遗传型:

他汀类药物正常代谢型(携带两个拷贝标准基因或T/T)

中间代谢型(携带一个拷贝标准基因和一个拷贝变异基因或T/C)

弱代谢型(携带两个拷贝变异基因或C/C)。

弱代谢型C/C人群的OATP1B1转运蛋白功能降低在服用相同剂量的辛伐他汀其血药水平比正常代谢型T/T或中间代谢型T/C高。因此,携带一个C变异基因的人群在服用辛伐他汀时发生肌病的风险(尤其在携带两个拷贝时)比携带一个T变异基因人群高。

如个人的SLCO1B1基因型已知或可检测,则在处方高剂量辛伐他汀前,应给予考虑。如无法进行此项检测,可考虑选择对此遗传亚型影响较小的备选他汀类药物(参见表)。根据此信息,对于服用辛伐他汀但未发现任何问题的所有患者,不需要停药。

表1:SLCO1B1遗传型对不同他汀类药物全身暴露水平的影响9

 

 

AUC增加百分比,

SLCO1B1 CC 对 SLCO1B1 TT

辛伐他汀

221%

匹伐他汀

162–191%

阿托伐他汀

144%

普伐他汀

57–130%

瑞舒伐他汀

62–117%

氟伐他汀

19%(无显着性)

 

AUC:血药浓度-时间曲线下面积

他汀类药物处方时的注意事项

如果患者在服用他汀类药物期间如发生肌病问题,建议立即就医。肌病开始时可能临床表现不严重,但罕见病例可进展至潜在的致命的横纹肌溶解症。如发生肌肉问题,需审查他汀类药物治疗。对于部分患者,必要时停止他汀类药物治疗,如果患者尽管发生肌肉问题但必须继续他汀类药物治疗,则考虑使用较低剂量他汀类药物或采用不同他汀类药物。另外,还需综合考虑肌病的严重性、高脂血症程度及患者的病史。

患者和处方者还应警惕他汀类药物相关的其他已报告的具有关联性的副作用10-11,这些在每种他汀类药物的产品特征总结和患者信息说明书中都已列出。

在大多数患者中,所有他汀类药物对大多数已注册的适应症的获益都超过了风险。与所有药物一样,MHRA将定期评估他汀类药物的安全性,并将所得新的重要信息通知处方者和患者。在决定是否采取他汀类药物治疗时,应慎重考虑对每位患者的获益和潜在的风险。

引用文章 Drug Safety Update volume 7 issue 10, May 2014: H1.

参考文献

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7.Floyd et al.JAMA 2012;307:1580-1582.

8.SEARCH Collaborative group,N Eng J Med 2008;359:789-799.

9.Niemi,Clin Pharmacol Ther 2010;87:130-133.

10.Drug Safety Update Nov 2009,vol 3 issue 4:11.

11.Drug Safety Update Jan 2012,vol 5 issue 6:A2.

 

加拿大警示替莫唑胺的肝损害风险

201457日,加拿大卫生部(Health Canada)向医疗保健专业人员发布信息,警示替莫唑胺的肝损害风险。

替莫唑胺是一种抗肿瘤药物,用于联合放射治疗新诊断的成人多形性成胶质细胞瘤,并可维持用药;也可用于治疗有证据证明经标准治疗后复发或出现疾病进展的多形性成胶质细胞瘤或间变型星形细胞瘤的成年患者。

1994119日替莫唑胺上市到2013315日,共收到44例接受替莫唑胺治疗后确认为肝损害的病例,包括19例致死性肝衰竭。致死性肝衰竭的的发生时间基本上在首次接受替莫唑胺治疗后的42-77天内,非致死性的肝脏毒性报告也可发生在首次接受替莫唑胺治疗后的112天。

加拿大默克公司对替莫唑胺的产品专论进行了更新,更新内容包括关于肝损害风险和监测肝功能的具体建议:

接受替莫唑胺治疗的患者中已有肝损害病例的报告,包括致死性肝衰竭。肝脏毒性反应可能发生在首次治疗后几周内或停用替莫唑胺后。

应在以下情况下进行肝功能检查

1. 首次治疗之前;

2. 每次治疗周期后;

3. 42天治疗周期期间。

肝功能显着异常的患者,应谨慎考虑持续治疗的获益和风险。

Health Canada网站)

 

澳大利亚提示硫唑嘌呤的巨细胞病毒再激活风险

硫唑嘌呤是一种可作为免疫抑制剂的抗代谢药物。该药可单独使用或与皮质类固醇和/或其他免疫抑制药物和治疗方法联合使用。巨细胞病毒(CMV)是一种常见的病毒性感染,通常该病毒处于潜伏状态,但当T淋巴细胞介导的免疫系统受损时会被再激活。CMV病毒血症可导致继发性嗜血细胞综合征。

澳大利亚健康产品管理局(TGA)在收到2例口服硫唑嘌呤相关CMV再激活的病例后对澳大利亚境内的硫唑嘌呤产品说明书(PI)进行了更新,纳入了炎症性肠病患者中巨细胞病毒再激活风险的相关信息。更新后产品说明书中警示信息部分提示有文献资料报道CMV病毒血症可导致炎症性肠病患者出现严重肺炎和嗜血细胞综合征。并建议在评估CMV再激活和炎症性肠病恶化风险时应慎重并查阅专业文献资料。

1992年以来,TGA已经收到了4例与硫唑嘌呤相关的CMV再激活和/或嗜血细胞综合征病例报告。

                                                  TGA网站)

 

《美国医学会杂志》发布抗癫痫药物对儿童发育影响的研究

《美国医学会杂志》(JAMA2014年第311卷第17期发表了一篇名为《产前或母乳喂养暴露于抗癫痫药物的儿童早期发育:一项对母亲患癫痫病的儿童的前瞻性队列研究》。该项研究的目的是确定产前暴露于抗癫痫药物的婴儿在生命的第一个月是否已经出现发育受损体征,并探索通过母乳喂养暴露于抗癫痫药物的潜在不良影响。

该项在挪威开展的基于人群的、前瞻性母子队列研究招募了1999-2009期间怀孕13-17周的母亲。母亲利用标准化筛选工具中的项目,在6个月龄(n=78744)、18个月龄(n=61351)和36个月龄(n=44147)时报告其婴儿的运动性、社会技能、语言和行为。母亲还提供了第一年期间母乳喂养的详细信息。

根据母亲或父亲癫痫而定的婴儿的不良发育风险采用具有相应的95%置信区间的比值比进行了评估,并针对母亲年龄、产次、教育程度、吸烟、母乳喂养、抑郁/焦虑、叶酸补充情况和婴儿的先天畸形实施了调整。

结果发现,6个月龄时,使用抗癫痫药物母亲的婴儿(n=223)与对照组相比,具有较高的精细动作技能受损风险(11.5% 比 4.8%OR=2.195% CI1.3-3.2)。与对照组相比,多种抗癫痫药物的使用与精细动作技能(25.0% 比 4.8%OR=4.395% CI2.0-9.1)和社会技能(22.5% 比 10.2%OR=2.695% CI1.2-5.5)的不良结果相关。与不实施母乳喂养或母乳喂养少于6个月的婴儿相比,持续母乳喂养的婴儿在6个月龄和18个月龄时发育受损较轻。36个月时,无论第一年的母乳喂养情况如何,产前抗癫痫药物暴露均与不良发育有关。患有癫痫但未使用抗癫痫药物母亲的婴儿以及父亲患有癫痫的婴儿在6个月时的发育正常。

文章结论为,产前暴露于抗癫痫药物与6个月龄时的精细动作受损有关,尤其当婴儿暴露于多种药物时。母乳喂养无有害影响,无论抗癫痫药物治疗情况如何,均应鼓励患癫痫母亲母乳喂养婴儿。

参考文献:Kimford J. Meador, MD ,JAMA. 2014;311(17): 1797-1798. doi: 10.1001/jama.2014.967.

JAMA

 

英国警示伏立康唑的肝毒性、光毒性和鳞状细胞癌风险

目前已知伏立康唑有肝毒性、光毒性和皮肤鳞状细胞癌的风险。在伏立康唑开始治疗前应检查肝功能,在第一个月治疗期间至少每周检查一次,同时患者在伏立康唑用药期间避免日晒。伏立康唑是一种抗真菌药物,适用于治疗成人和2岁以上儿童一定程度恶化、可能危及生命的真菌感染。

在多项临床试验中,一些受试者在伏立康唑给药期间发生严重的肝脏不良反应(包括肝炎和暴发性肝衰竭),其中的一些反应是致命的。这些反应大多数发生在有严重基础疾病的患者中。服用伏立康唑的患者在没有其他风险因素的情况下会发生一过性肝脏反应(例如黄疸、高肝酶水平)。伏立康唑停药后,肝功能一般恢复正常。在过去12个月中,在服用伏立康唑的患者中,英国药监当局通过自发报告系统收到1份肝脏损害和3份皮肤系统损害的报告4例报告都不是致死性的(此比率与之前几年相当)。

对医疗卫生专业人员的建议:

以下建议适用于使用伏立康唑的成人和儿童。

肝毒性

伏立康唑开始治疗前检查肝功能(特别是天冬氨酸转氨酶[AST]和丙氨酸转氨酶[ALT]水平)。

在第一个月治疗期间继续检查肝功能,至少每周一次,如在第一个月治疗期间未发生变化,随后每月检查一次。

如果ASTALT水平显着升高,伏立康唑应停用,除非伏立康唑对患者的治疗获益大于其肝毒性风险。

光毒性和鳞状细胞癌

告知患者在伏立康唑用药期间避免日晒。如果在阳光下,建议患者穿戴防护服,并使用高防晒系数的防晒霜。

发生光毒性反应患者应去皮肤科就医,可考虑停用伏立康唑。

如果出现了光毒性反应需要继续服用伏立康唑时,则应经常全面检查皮肤,以尽早发现并控制癌前病变。

如果发现癌前皮肤病变或鳞状细胞癌,应立即停用伏立康唑。值得注意的是,无既往光毒性反应的患者也可能发生鳞状细胞癌。

MHRA网站)

 

英国更新沙奎那韦初治患者的ECG监测建议

2014519日,英国药监当局和罗氏制药发布了致医生信,通知接受沙奎那韦(商品名:因服雷)治疗的初治患者使用最新ECG监测建议。目前新的建议已经纳入了沙奎那韦的产品特征概要(SmPC)中。主要内容如下:

在此之前已经在服用利托那韦-增效因服雷的健康志愿者中,发现了QTPR间期的剂量依赖性延长。

HIV-1感染初治患者应从前七天较低剂量500mg BID因服雷开始,然后增加至1000 mg BID的标准剂量(始终与利托那韦100 mg BID及适当的抗逆转录病毒药物联合用药)。

除基线外,目前初治患者在治疗约10天后,即平均QTcF延长最大之日,也应进行ECG监测。

对于因服雷/利托那韦治疗期间的患者(1000/100 mg BID),ECG监测的建议保持不变(参见以下更多建议章节)。

沙奎那韦高血药水平与潜在严重的QT延长风险相关。已经发现在1000/100 mg剂量沙奎那韦/利托那韦每天两次的初始几天治疗中,沙奎那韦的暴露水平比预期水平高。随后,沙奎那韦的水平下降(由利托那韦逐渐诱导CYP作用造成)。因此,决定在第一周治疗期间服用500/100 mg剂量的沙奎那韦/利托那韦,每天两次,详述如下。

之前,根据完全剂量方案1000/100 mg BID开始治疗患者中沙奎那韦诱导的最大QT延长,建议在因服雷治疗的第3-4天进行ECG监测。但是,一项新的研究发现最新推荐方案的最长QT延长大约发生在第10天。因此,变更了ECG监测建议时间。

此项在23HIV-1感染、开始接受因服雷/利托那韦治疗的患者中进行的2周开放性研究,考察了改良给药方案(治疗前7天每天两次因服雷/利托那韦500 /100 mg联合2 NRTIs(核苷类逆转录酶抑制剂),随后7天每天两次因服雷/利托那韦1000 /100 mg联合2 NRTI)对QTc间期、PK、病毒载量和安全性的影响。此项研究结果表明,在研究第10QTcFAQTcFdense)较给药前基线的最大平均变化达到峰值(表1)。此外沙奎那韦暴露的平均峰值(Cmax)也在第10天达到最大。

1:初次使用因服雷/利托那韦治疗的HIV-1感染初治患者接受改良因服雷/利托那韦方案治疗后的心电图和PK参数总结

沙奎那韦的说明书中在警告和注意事项中增加了以下新的安全性信息:

在开始治疗后应考虑进行基线和随访心电图检查,例如患者在伴随用药已知增加沙奎那韦暴露水平的药物时。如症状或体征显示发生心律失常,应进行连续的ECG监测。如确认发生了心律失常,或发生了QTPR间期延长,应停止服用利托那韦-增效因服雷。

服用利托那韦-增效因服雷开始治疗的患者:

在开始治疗前所有患者应进行ECG监测:QT间期> 450 msec的患者不得服用利托那韦-增效因服雷。对于QT间期< 450 msec的患者,建议进行治疗期ECG监测。对于在前7天每天两次服用因服雷/利托那韦500/100 mg,随后7天每天两次服用因服雷1000 mg 以及每天两次服用利托那韦100 mg,且基线QT间期< 450 msec的初治患者,建议在治疗约10天后进行治疗期ECG监测。

对于随后确认QT间期增加至> 480 msec或相对于治疗前延长> 20 msec的患者,应停止服用利托那韦-增效因服雷

MHRA网站)



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<![CDATA[药物警戒快讯.2014年第6期(总第134期)]]>_AG手机版|首页 Thu, 14 May 2015 08:29:46 GMT

药物警戒快讯

                    2014616

                6期(总第134期)

 

内容提要

美国修订丙戊酸缓释胶囊说明书加强风险警告

英国警示肿瘤坏死因子-α抑制剂的结核病重新激活风险

加拿大警示硫唑嘌呤及巯嘌呤肝脾T细胞淋巴瘤风险

美国警示硬膜外注射皮质类固醇的神经系统损害风险

欧盟不推荐肾素-血管紧张素系统药物的联合使用

欧盟建议限制使用多潘立酮

欧盟发布2013年药品不良反应监测报告

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn

 

美国修订丙戊酸缓释胶囊说明书加强风险警告

20143月,美国食品药品管理局(FDA)发布丙戊酸缓释胶囊(商品名:Stavzor)说明书修订信息,将严重肝毒性加入了黑框警告。在此前(20136月)的修订中,还对丙戊酸的致畸风险、宫内暴露后子代智商(IQ)降低风险进行了警告。相关警告和注意事项的修订如下:

黑框警告

肝毒性

普通人群接受丙戊酸及其相关药物已有发生肝衰竭并导致死亡的病例。这些事件通常在治疗最初的六个月内发生。在发生严重肝毒性之前可能会出现一些非特异性症状,如全身不适、乏力、嗜睡、面部浮肿、厌食和呕吐。在癫痫患者中也可能引发癫痫。应密切监测患者这些症状的发生。治疗前应进行血清肝功能检查,并在此后定期检查,尤其是治疗的最初6个月内。

两岁以下儿童发生致死性肝毒性的风险显着增加,尤其是接受多种抗惊厥药、有先天代谢异常疾病、有重度癫痫伴智力低下以及器质性脑疾病的患者。此类患者在使用丙戊酸时应该非常谨慎,并作为单药治疗确保治疗的获益应大于风险。致死性肝毒性的发生率在老年人群中逐步降低。

有线粒体疾病的患者:在由线粒体DNA聚合酶γPOLG)基因突变引起的遗传性神经代谢综合征(如Alpers Huttenlocher综合征)患者中,丙戊酸诱导急性肝衰竭和造成死亡的风险增加,丙戊酸禁用于已知有POLG突变所致线粒体疾病的患者和临床上怀疑有线粒体疾病的两岁以下儿童。临床上怀疑有遗传性线粒体疾病的两岁以上患者,只有当其他抗惊厥药治疗失败后方可使用丙戊酸。更大年龄组的患者在丙戊酸治疗期间应通过定期临床评估和血清肝功能检查来密切监测急性肝损伤的发生。应按照目前的临床实践进行POLG突变筛查。这些事件通常在治疗的最初六个月内发生。在发生严重或致死性肝毒性之前可能会出现一些非特异性症状,如全身不适、乏力、嗜睡、面部浮肿、厌食和呕吐。在癫痫患者中,也可能发生癫痫发作。应密切监测患者这些症状的发生。治疗前应进行肝功能检查,并在此后应定期进行检查,尤其是治疗的最初6个月内。

胎儿风险

丙戊酸可引起严重的先天畸形,尤其是神经管缺陷(如脊柱裂)。此外,在宫内暴露后,丙戊酸可引起智商(IQ)评分降低。因此,丙戊酸禁用于妊娠期预防性偏头痛的治疗。在妊娠期只有当其他药物未能控制其症状,或者因其他原因不可接受其他药物时,该药方可用于癫痫或双相情感障碍的治疗。

警告和注意事项

宫内暴露后IQ降低

   在宫内暴露后,丙戊酸可引起智商评分降低。已发表的流行病学研究表明:宫内暴露于丙戊酸的儿童的认知测试分数比宫内暴露于其他抗癫痫药或未暴露于抗癫痫药的儿童低。

在有生育能力的女性中的使用

   由于在妊娠早期可能会发生智商降低和严重先天性畸形(包括神经管缺陷)的风险,因此除非对患者的疾病治疗必不可少,否则丙戊酸不应用于有生育能力的女性。尤其是当丙戊酸用于治疗不会导致永久性伤害或死亡的疾病时(例如偏头痛),更需要了解上述情况。在使用丙戊酸期间,女性应该使用有效的避孕方法。应该为准备妊娠的女性提供有关妊娠期间使用丙戊酸的风险-获益的指导,并考虑替代治疗方案。

   为了防止癫痫大发作,丙戊酸不应突然停药,因为突然停药可诱发癫痫持续状态,造成母体和胎儿缺氧并危及生命。

   有证据表明,受孕前和妊娠头三个月期间补充叶酸能减少一般人群发生先天性神经管缺陷的风险。目前尚不知晓接受丙戊酸的女性补充叶酸是否会降低其后代的神经管缺陷或智商下降的风险。对于接受丙戊酸的患者,应建议在受孕前和妊娠期间常规膳食补充叶酸。

(美国FDA网站)

 

英国警示肿瘤坏死因子-α抑制剂的结核病重新激活风险

英国药品和健康产品管理局(MHRA)在20144月发布的《药物安全更新》(Drug Safety Update)中警示,在肿瘤坏死因子-α抑制剂(TNF-α)治疗期间,结核病或潜伏性结核病重新激活的风险增加,可能导致死亡。建议在使用该药治疗前筛选患者,并进行密切监测。

肿瘤坏死因子-α抑制剂(Tumour necrosis factor alpha inbibitors)是一种生物药,能够阻断促炎细胞因子TNF-α。英国授权的TNF-α抑制剂包括阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利西单抗。TNF-α抑制剂在英国获批用于治疗炎性和自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、银屑病及银屑病性关节炎。

TNF-α在炎症形成过程中起重要作用,并参与自身免疫以及对抗感染的免疫反应,抑制TNF-α会增加患感染性疾病风险,也会增加潜伏性结核病重新激活的风险。在大规模观察性研究中已证实使用TNF-α抑制剂治疗的患者中结核病的风险增加。现已收集较多相关病例为肺外结核,表现为局部或播散性疾病。最新报告的1例病例,一名接受TNF-α抑制剂治疗的患者死于结核病,但其治疗前未被诊断出患有结核病。

MHRA建议在开始TNF-α抑制剂治疗前筛选患者的活动性和潜伏性结核病,评估内容包括:既往可能与结核病接触的详细病史;任何免疫抑制剂治疗史;结核菌素皮肤试验;胸片。评估的结果在患者警示卡上记录。对于确诊为患有活动性肺结核或其他重度感染病的患者禁止使用TNF-α抑制剂;对于诊断为潜伏性结核病或疑似潜伏性结核病,应在感染治愈后方可使用TNF-α抑制剂治疗。同时在治疗前、治疗期间和治疗后密切监测感染性疾病(包括结核病)患者。医生应注意结核菌素皮试结果假阴性的风险,尤其是重症或免疫功能低下的患者。以上情况请咨询结核病治疗专科医生,并认真评估TNF-α抑制剂治疗的效益风险平衡。MHRA将继续通过黄卡计划接收TNF-α抑制剂治疗患者的结核病报告,包括死亡病例报告。

给患者的建议

告知所有患者,在TNF-α抑制剂治疗期间和治疗后若发生结核病的症状(如持续咳嗽、体重减轻、低烧),应该寻求医生的意见。

给予接受TNF-α抑制剂治疗的患者一张患者警示卡,其中包括结核病和其他感染性疾病的风险信息。

MHRA网站)

 

加拿大警示硫唑嘌呤及巯嘌呤肝脾T细胞淋巴瘤风险

2014326日加拿大卫生部(Health Canada)发布警示信息,使用嘌呤拮抗剂硫唑嘌呤或巯嘌呤可导致肝脾T-细胞淋巴瘤(HSTCL)的发生。

硫唑嘌呤被批准用于治疗成人类风湿性关节炎和辅助预防肾移植排斥,巯嘌呤被批准用于治疗白血病。以上两种药物在单药疗法治疗的炎症性肠病(IBD)患者中报告了致肝脾T-细胞淋巴瘤病例(包括死亡)。肝脾T-细胞淋巴瘤(HSTCL)是一种罕见的、侵袭性并常致命性癌症。

20131130日,加拿大卫生部共收到2例使用巯嘌呤时发生的HSTCL病例(其中1例死亡)和4例使用硫唑嘌呤时发生的HSTCL严重病例(其中3例死亡)。加拿大卫生部未批准硫唑嘌呤或巯嘌呤单药疗法治疗炎症性肠病(IBD)的适应症,现已对药品说明书进行了更新。要求医生应与患者讨论治疗的风险与效益经评估后使用,接受硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗的患者,如发生任何HSTCL或者其他严重的、非预期的不良反应病例都应向Triton制药有限公司或加拿大Teva有限责任公司以及加拿大卫生部报告。

Health Canada官方网站)

 

美国警示硬膜外注射皮质类固醇的神经系统损害风险

2014423日,美国食品药品管理局(FDA)发布警告:脊椎硬膜外腔注射皮质类固醇可能导致罕见但严重的不良事件,包括失明、脑卒中、瘫痪和死亡。给予注射的目的是治疗颈部和背部疼痛以及四肢放射状疼痛。FDA要求注射用皮质类固醇的药物标签增加警告来描述这些风险。患者应该与医疗保健专业人士讨论硬膜外注射皮质类固醇的获益和风险,以及其他可能的治疗的获益和风险。

通常使用注射用皮质类固醇来减少肿胀或炎症。脊椎硬膜外腔注射皮质类固醇已普遍使用数十年,然而,尚未确立这些药物此项用途的有效性和安全性,FDA尚未批准皮质类固醇此项用途。当意识到医疗专业人员关注硬膜外注射皮质类固醇和严重神经系统不良事件的风险时,FDA开始调查此安全性问题,包括审查FDA不良事件报告系统数据库和医学文献中的病例。严重不良事件包括死亡、脊髓梗死、截瘫、四肢瘫、皮质盲、脑卒中、癫痫发作、神经损伤和脑水肿。许多病例在时间上与注射皮质类固醇相关,不良事件发生于皮质类固醇注射后数分钟内至48小时。在一些病例中,通过磁共振成像或计算机断层扫描确认诊断了神经系统不良事件。许多患者未痊愈。

为了提高医学界对硬膜外注射皮质类固醇的风险意识,FDA召集一个专家小组,包括疼痛管理专家,以帮助明确此类注射的技术,减少可预防的伤害。当最终确定时,将发布专家小组的建议。FDA计划在2014年年底召开由外部专家组成的咨询委员会会议,讨论硬膜外注射皮质类固醇的获益风险,以确定是否需要进一步的FDA措施。

可注射用皮质类固醇包括:甲泼尼龙、氢化可的松、曲安奈德、倍他米松和地塞米松。此安全性问题与2012年报告的复合注射用皮质类固醇产品的污染无关。

患者须知的其他信息

已知脊椎硬膜外腔注射皮质类固醇治疗颈部和背部疼痛以及四肢放射状疼痛后发生了罕见但严重的问题,这些问题包括失明、脑卒中、瘫痪和死亡。

尚未确立脊椎硬膜外腔注射皮质类固醇的有效性和安全性,FDA尚未批准皮质类固醇此项用途。

与医疗保健专业人员讨论硬膜外注射皮质类固醇的获益和风险,以及其他可能的治疗的获益和风险。

若在接受硬膜外注射皮质类固醇后经历任何异常症状,如视力丧失或视力改变,手臂或腿部刺痛,面部手臂、单侧或双侧腿部突然感到无力或麻木,头晕,剧烈头痛或癫痫发作,请立即寻求紧急医疗求助。

医疗保健专业人员须知的其他信息

硬膜外注射皮质类固醇后已报告罕见但严重的神经系统不良事件,包括脊髓梗死、截瘫、四肢瘫、皮质盲、脑卒中和死亡。

这些严重神经系统事件的患者用药时采用了或未采用影像透视。

尚未确立硬膜外皮质类固醇给药的有效性和安全性,FDA尚未批准皮质类固醇此项用途。

与患者讨论硬膜外注射皮质类固醇以及其他可能的治疗的获益和风险。

建议患者若在接受硬膜外注射皮质类固醇后经历任何症状,如视力丧失或视力改变,手臂或腿部刺痛,面部、手臂、单侧或双侧腿部突然感到无力或麻木,头晕,剧烈头痛或癫痫发作,请立即寻求紧急医疗求助。

(美国FDA网站)

 

欧盟不推荐肾素-血管紧张素系统药物的联合使用

欧洲药品管理局(EMA)的药物警戒风险评估委员会(PRAC)评估了作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)、控制身体血压和体液的激素系统的不同类别药物联合使用的风险。这些药物(称为作用于RAS的药物)包括三大类:ARB类药物(含活性物质阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦或缬沙坦)阻断血管紧张素Ⅱ受体,阻断血管紧张素Ⅱ受体后会引起血管扩张,有助于减少肾脏对水的再吸收,从而降低血压;ACE抑制剂(贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利或佐芬普利)和直接肾素抑制剂(阿利吉仑)阻断参与体内产生血管紧张素II的特定酶的作用(ACE抑制剂阻断血管紧张素转换酶,而肾素抑制剂阻断被称为肾素的酶)。

RAS参与维持身体的水盐(电解质)平衡,从而控制血压。作用于RAS的药物用于治疗高血压(血压高)和充血性心力衰竭(一种心脏疾病,患者的心脏不能泵出足够的血液供全身使用),而有些也用于治疗某些肾脏疾病,以降低尿中蛋白质丢失。为了达到更好的控制效果,可联合用药,但由于与单独使用一种药物相比,作用于RAS的多种药物联合使用会增加高钾血症(血钾水平高)、低血压和肾功恶化的风险,而且可能不会获得预期获益,因此,出于这种考虑, EMA对此类药物的联合使用进行了评估。

此次评估是对EMA20122月对含阿利吉仑药物开展的评估工作的后续工作。当时的结论认为,阿利吉仑与ACE抑制剂或ARB联合使用可能会增加心脏、血液循环和肾脏副作用的风险,因此不建议在任何患者中使用,且应禁止同时并发有糖尿病或中度至重度肾损害的高血压患者使用。

经过评估,2014411日,欧洲药品管理局的药物警戒风险评估委员会(PRAC)发布消息称,不推荐联合使用以上任何两类药物,尤其是同时罹患有糖尿病相关肾脏问题(糖尿病肾病)的高血压患者不应给予ARBACE抑制剂。如果必须联合使用这种药品时,必须在专家监督下密切监测肾功能、水盐平衡和血压(ARB类药物坎地沙坦或缬沙坦现已获得许可,可在心衰患者中作为ACE抑制剂的补充治疗,上述建议也包含该用途);在肾损害或糖尿病患者中禁止将ARBACE抑制剂与阿利吉仑联合使用。

此外,来自几个大型研究的证据显示,在并存各种心脏和循环系统疾病或II型糖尿病患者中,与单独使用任一药物相比,ARBACE抑制剂联合使用与高血钾、肾损害或低血压风险增加相关。此外,在心力衰竭的患者中未观察到双重阻断带来显着获益,且仅在不合适采用其他治疗的特定心力衰竭患者组中,获益大于风险。

                                                EMA网站)

 

欧盟建议限制使用多潘立酮

20144月,欧洲药品管理局药物(EMA)警戒风险评估委员会(PRAC)完成了对含多潘立酮药物的一项评估工作,建议在全欧盟(EU)范围内变更其使用适应症,主要包括限制这些药物仅用于缓解恶心和呕吐症状、在儿童使用中限制剂量并根据体重谨慎调整剂量。减少使用剂量和缩短疗程被认为是其风险最小化的关键措施。

20世纪70年代以来,含多潘立酮的药物已在欧盟的各成员国范围内得到上市许可,并作为非处方药或处方药广泛销售。用于治疗各种原因引起的恶心和呕吐(在部分成员国中包括儿童),同时还可用于治疗胀气、不适和烧心等症状。它们以不同商品名(如吗丁啉)的片剂、口服混悬液和栓剂销售,在某些成员国还可购买含有桂利嗪(一种抗组胺药)的复方产品治疗晕动病。

应比利时药品管理机构的要求,EMA201331日启动了对含多潘立酮药物对心脏影响的评估工作。由于这些不良反应,注射用多潘立酮于1985年撤出市场。EMA的前药物警戒工作组(PhVWP)此前已评估了多潘立酮对心脏的严重影响,包括QT间期延长和心律失常。2011年,PhVWP建议更新含多潘立酮药物的产品信息,以提示这些不良反应的风险,并警告在患有某些心脏病的患者中谨慎用多潘立酮。然而,即使在上述风险控制措施之下,在使用该药物的过程中仍有心脏问题的病例出现,这就促使PRAC对这些药物在批准使用范围内的获益是否仍大于风险进行了再次评估。

PRAC建议含多潘立酮的药物可继续上市,并可在欧盟继续用于治疗恶心和呕吐症状,但建议在成人和体重超过35 kg的青少年中将剂量减小至10 mg,每日最多3次口服给药。还可以给这些患者30 mg栓剂每日2次的药物治疗。在用于体重小于35 kg的儿童和青少年时,应以每千克体重0.25 mg的剂量口服给药,每日最多3次。在采用液体剂型时应使用测量设备以便能根据体重精确给药。正常情况下,本药物的使用不应超过1周。

多潘立酮不再用于治疗其他适应症,例如胀气或烧心。不得用于伴有中度或重度肝功能损害,或存在心脏电活动异常或心律异常,或对这些反应的风险升高的患者。另外,不得与对心脏具有相似作用或会降低多潘立酮体内分解(从而增加副作用的风险)的其他药物同时使用。同时不再推荐使用20 mg的口服剂量以及1060 mg的栓剂产品,这些产品应撤出市场;与桂利嗪的复方产品也应撤出市场。

该委员会的建议主要来自于对多潘立酮的有效性和安全性的所有可获得证据的评估,这些评估包括已发表的研究和综述、实验数据、不良反应报告、上市后研究以及其他外部信息和评论。目前已经确认多潘立酮对心脏可造成轻度升高的潜在危及生命的风险,该风险尤见于年龄超过60岁、每日服用剂量超过30 mg、服用对心脏具有相似作用或会降低多潘立酮体内分解的其他药物的患者。PRAC认为减少推荐剂量和降低使用疗程是多潘立酮风险最小化的关键措施。

                                         EMA网站)

 

欧盟发布2013年药品不良反应监测报告

近期,欧洲药品管理局(EMA)发布了2013年欧盟药品不良反应监测(EudraVigilance)报告(以下简称报告),并称该年度EudraVigilance收到了100多万份上市后药品不良反应(ADR)报告。

报告显示,在201311日至1231日期间,ADR报告比2012年增加26%,成为有史以来最高的年度数据。这是欧盟药品监管网络体系共同努力,鼓励疑似药品不良反应报告工作成果的体现。

欧洲经济共同体患者报告的不良反应增加最显着,比2012年提高了52%。主要是由于公众提高了对不良反应报告重要性的认识,也与欧盟药物警戒法规引入了所有成员国患者和消费者可以直接报告不良反应的规定有关。

EudraVigilance是基于Web的信息系统,该系统收集、管理和分析疑似药品不良反应的报告。数据库中的数据是确保EMA和欧盟成员国持续监测药品安全性的重要元素。

2013年收到的报告经过处理后,提供给EMA和各成员国药品监管部门进行信号检测和数据分析。必要时,EMA和各成员国药品监管部门采取适当的监管措施。在2013年,EMA的药物警戒风险评估委员会(PRAC)优先考虑和评估了100个信号,其中包括43个由EMA检测和验证的信号和57个由欧盟成员国检测和验证的信号。

                                                 EMA网站)



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<![CDATA[药物警戒快讯.2014年第5期(总第133期)]]>_AG手机版|首页 Thu, 14 May 2015 08:28:49 GMT

药物警戒快讯

                    201455

                5期(总第133期)

 

内容提要

法国和澳大利亚警惕奥美沙坦导致的严重肠病风险

欧洲药品管理局建议在保持雷奈酸锶上市许可的情况下进一步限制其使用

加拿大警告与米氮平相关的QT间期延长风险

欧盟对双醋瑞因的使用提出限制性条件

英国警惕奥利司他与抗逆转录病毒HIV药物的相互作用

英国警告圣约翰草可能降低激素性避孕药的避孕效果

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn

 

法国和澳大利亚警惕奥美沙坦导致的严重肠病风险

20143,法国药品管理当局和澳大利亚药品管理局发布消息称,警惕奥美沙坦导致的严重肠病风险。

奥美沙坦属于选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂药物(ARB),用于治疗高血压。一项2012年发表的研究发现22例患者在服用奥美沙坦期间发生了慢性腹泻和肠病1,每一例患者均发生了超过4周的慢性腹泻,未发现其他的肠病原因,例如腹部疾病或热带口炎性腹泻。所有患者均出现了体重下降,平均下降了18 kg,在每一例病例中肠活检均显示了绒毛萎缩。在某些病例中,发生了重度不良事件,22例患者中的14例住院治疗重度脱水,有4例发生了急性肾功能衰竭,4例需要全肠外营养。在现有的信息中,腹泻发生前奥美沙坦的平均疗程为3.1年。所有患者均在停用奥美沙坦治疗后显示了临床改善。

2005年至2014131日,TGA收到了10份有关患者在接受奥美沙坦治疗期间出现腹泻的报告,包括4例严重病例。2份报告了有关小肠结肠炎和急性肾功能衰竭,另一份描述了绒毛萎缩和脱水,第4份报告包含急性肾功能衰竭、绒毛萎缩和难辨梭菌性结肠炎。出现这些严重不良事件的4例患者均在停止奥美沙坦治疗后康复。

此前澳大利亚药品管理局已将腹泻和胃肠炎收载在含奥美沙坦产品的产品信息(PI)中,但未收载更严重类型的肠病。此次的更新纳入了有关口炎性腹泻样肠病的使用注意事项,并将其收载于不良反应一节的“上市后经验”中。

20137月,国家受薪雇员医疗保险基金向法国药品管理当局提交了一项由SNIIRAM数据提供的研究结果, 证实奥美沙坦治疗同因肠病住院之间存在关联。 有鉴于此以及近期在法国类似病例的描述,2013712日,法国药品管理当局发表消息,建议如果出现疑似肠病的临床症状(特别是严重的慢性腹泻和体重减轻),需向胃肠病医生咨询。如果无法找到此临床症状的原因,则应停止奥美沙坦用药,并采用另一种抗高血压药品替代。 

20139月法国药物警戒技术委员会就奥美沙坦可引起严重肠病的问题进行了讨论,同时法国药品管理当局要求国家受薪雇员医疗保险基金验证是否在其他的血管紧张素Ⅱ抑制剂类药物治疗中也观察到了胃肠道不良反应。而这一补充性研究的结果证实,似乎仅有奥美沙坦同因肠道吸收障碍而增加住院风险有关。对于其它六种ARB类药物 (坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦), 并没有发现这一额外风险。这一结果同现有的文献数据以及先前证实的数据相符。 

上述新数据表明,这一不良反应并非ARB类效应,而仅与奥美沙坦有关。同血管紧张素转化酶抑制剂(ACE)相比,其相关风险几乎增加2.27倍并且随着药物暴露时间增加而增加,但绝对风险很低,10000名接受了2年以上治疗的患者中只有1名患者有该风险。 因此,考虑到这一罕见的副作用,法国将对含有奥美沙坦产品的药品特性总结和说明书进行更改。

给医疗保健专业人士的建议: 

在接受奥美沙坦治疗高血压的患者中,如果发现有肠病的临床症状(严重的慢性腹泻和体重减轻),要考虑停止用奥美沙坦治疗,尤其是这些症状或临床现象的病因不明时,必要时用另一种抗高血压药物来进行替代治疗;并且要咨询肠胃病医生的意见,尤其在症状持续的情况下。停止奥美沙坦治疗后,患者的肠病临床症状通常都会得到改善。

如有必要,起始治疗采用ARA2,法国药品管理当局建议使用ARA2而不用奥美沙坦,以避免肠病风险。

1. Rubio-Tapia A, Herman ML, Ludvigsson JF, Kelly DG, Mangan TF, Murray JA, et al. Severe spruelike enteropathy associated with olmesartan. Mayo Clin Proc 2012;87:732-8.

 

欧洲药品管理局建议在保持雷奈酸锶上市许可的情况下进一步限制其使用

2014221日,欧洲药品管理局(EMA)完成了对雷奈酸锶的评估并发布消息称,在保持雷奈酸锶上市许可的情况下限制该药物的使用,仅用于无法使用其他获批药物来治疗骨质疏松的严重患者。另外,医生应继续对这些患者进行定期评估,如果患者出现了心脏或循环系统问题,例如无法控制的高血压或心绞痛则应停止治疗。存在某些心脏或循环系统问题,例如卒中和心脏病发作病史的患者不得使用本药物。

雷奈酸锶在欧盟授权用于治疗骨折(骨骼断裂)风险升高的绝经后妇女的重度骨质疏松(一种使骨骼脆弱的疾病),以降低椎骨和髋骨骨折的风险。它还用于治疗骨折高危男性中的重度骨质疏松。

EMA采取的该建议是人用药品机构委员会(CHMP)在药物警戒风险评估委员会(PRAC)由于该药的心血管风险而最初建议暂停使用之后作出的。CHMP同意PRAC对雷奈酸锶风险的总体评估,然而,CHMP认为对于无替代治疗的患者,通过定期筛查和监测来排除心血管疾病可充分降低心血管疾病风险,这些患者可继续使用该药物。

CHMP认为研究数据显示了该药对预防骨折的有益作用,对骨折高危患者也显示了有益作用。基于对大约7,500例绝经后骨质疏松妇女中实施的随机化研究合并数据的分析,分析结果显示使用雷奈酸锶时心肌梗死的风险与使用安慰剂相比升高(1.7% vs 1.1%),相对风险为1.695% CI1.072.38),静脉血栓和栓塞事件的风险也升高(1.9% vs 1.3%),相对风险为1.595% CI1.042.19)。现有数据未显示在不伴有已确立的缺血性心脏病、外周血管病和/或脑血管疾病现病史或既往史,或者伴有未控制的高血压的患者中心血管风险升高的证据但现有数据未证明在无心脏或循环系统问题病史的患者中使用雷奈酸锶会增加心血管风险。

CHMP认为可通过限制该药物用于伴有心脏和循环系统问题病史的患者,以及限定其用于无法使用其他获批药物治疗骨质疏松的患者,来管理使用雷奈酸锶患者的心血管疾病风险。另外,应每612个月对接受雷奈酸锶治疗的患者进行定期筛查和监测。CHMP总结认为,考虑到在预防高危患者骨折方面观察到的获益,雷奈酸锶应仍作为无心血管疾病病史并无法服用其他药物的患者的一种选择。

给患者的信息

      雷奈酸锶仅可处方用于预防绝经后妇女的骨折,以及骨折风险升高并无法采用其他获批用于骨质疏松的药物治疗的男性重度骨质疏松。

      在开始治疗前,您的医生将评估您的心脏病和高血压风险,并在治疗过程中继续定期检查您的风险。

      如果您患有或曾患有心脏或循环系统问题,例如卒中、心脏病发作、或动脉血流阻塞,则您不应服用雷奈酸锶。

      如果您在治疗过程中发生了心脏或循环系统问题,您将停止雷奈酸锶治疗。

      如果您有任何问题,请告知您的医生或药剂师。

给医疗保健专业人士的信息

      雷奈酸锶应仅用于治疗绝经后妇女的重度骨质疏松以及由于诸如禁忌症或不耐受等原因而无法接受获批的其他药品治疗的骨折高危男性的重度骨质疏松;

      雷奈酸锶不得用于伴有已确立的缺血性心脏病、外周血管病和/或脑血管疾病现病史或既往史,或者伴有未控制的高血压的患者;

      医生应继续基于对个体患者风险的评估决定开具雷奈酸锶。应在评估患者发生心血管疾病的风险后开始治疗以及此后定期检查(通常为每612个月一次);

      如果患者发生了缺血性心脏病、外周血管病或脑血管疾病,或高血压未得到控制,则应停用雷奈酸锶。

      医生根据需要对目前接受雷奈酸锶治疗的患者进行复审。

                                         EMA网站)

 

加拿大警告与米氮平相关的QT间期延长风险

2014328日,加拿大卫生部网站公开发布了默克公司致医疗保健专业人员的信,警告使用米氮平(商品名:瑞美隆和瑞美隆)可能出现的新风险。该警告是基于米氮平上市后报告的QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速病例。

米氮平用于缓解抑郁症的症状。在加拿大上市后报告了米氮平的QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速病例。大部分病例的发生与药物过量相关,或发生于存在其他QT间期延长风险因素的患者中,包括伴随使用QT间期延长药物的患者。

加拿大对药品专论进行了更新,以纳入该风险信息,并建议存在危险因素(例如已知的心血管疾病、有QT间期延长家族史和使用伴随使用QT延长的药物)的患者慎用。

默克公司提醒医疗保健专业人员:在处理米氮平药物过量时应对生命体征和心律进行监测;在米氮平药物过量时报告了严重结局,包括尖端扭转型室性心动过速和死亡;尖端扭转型室性心动过速患者可表现为眩晕、心悸、晕厥或癫痫发作,如果持续发作,尖端扭转型室性心动过速可发展为室颤和心脏性猝死。

完整的处方信息和使用注意事项参阅瑞美隆和瑞美隆的药品专论,后者可在加拿大默克公司的网站上获得。

(加拿大卫生部网站)

 

欧盟对双醋瑞因的使用提出限制性条件

双醋瑞因属于蒽醌类药物。它是一种起效缓慢的药物,可阻滞白介素-1β的作用,白介素-1β是一种参与软骨破坏和炎症的蛋白质,而软骨破坏和炎症又可导致退行性关节病(如骨关节炎症状)的发生。

201312月,欧洲药品管理局(EMA)发布消息,称药物警戒风险评估委员会(PRAC)建议在欧盟范围内暂停含双醋瑞因药品的上市许可。PRAC提出上述建议后15天内,含双醋瑞因药品的上市许可证持有者行使其权利要求重新评估双醋瑞因的风险效益比。经过重新评估,PRAC20143月提出建议,认为目前双醋瑞因仍可继续在临床使用,但为了控制其重度腹泻及对肝脏影响的风险,应对其临床使用采取限制性条件。

给患者的建议

双醋瑞因是一种用于治疗关节疾病,如骨关节炎(关节肿胀和疼痛)的药物。根据对双醋瑞因在欧盟范围内的评估结果,为使其严重腹泻和肝脏问题的风险最小化,应有限制条件的使用该药品。

      双醋瑞因仅能用于治疗髋关节或膝关节的骨关节炎症状。

      如果在服用双醋瑞因期间发生腹泻,应立即停药并和医生联系,讨论可以采用的其他治疗方法。

      如果年龄为65岁或超过65岁,且正在服用双醋瑞因,应和医生讨论是否采取其他的治疗方法。

      有肝脏问题的患者不应该服用双醋瑞因。医生应该定期监测患者的肝脏功能,并针对肝脏问题(如皮肤瘙痒和黄疸)。如果患者出现肝脏症状,应及时和医生沟通。

      患者在使用双醋瑞因过程中出现任何问题,应该及时和医生或药剂师进行沟通。

      给医疗保健专业人士的建议

      由于双醋瑞因存在严重腹泻的风险,建议开始治疗2-4周内使用剂量减半(每天50mg),之后再使用推荐的使用剂量(50mg,一天两次)。